El contacto con fuentes ambientales y la colonización endógena con Staphylococcus aureus (SA) puede resultar en infecciones potencialmente mortales. Entre los recién nacidos prematuros, las infecciones invasivas por estafilococos resultan en sustancial morbilidad y mortalidad. Los lactantes con muy bajo peso de nacimiento (MBPN) tienen un mayor riesgo de infección debido a la exposición a patógenos nosocomiales durante las hospitalizaciones prolongadas. La mayoría de las publicaciones destacando la epidemiología de las infecciones con Staphylococcus Aureus meticilino resistentes (SAMR) y Staphylococcus Aureus meticilino sensibles (SAMS) entre los recién nacidos con MBPN han descripto grupos de infecciones atribuidas a brotes nosocomiales.
Hay una percepción entre los médicos y los responsables políticos de que una enfermedad de mayor severidad resulta de las infecciones por SAMR en comparación con el SAMS. Como resultado, las políticas de control de infección en varios centros determinan la detección y aislamiento para los individuos colonizados o infectados con SAMR pero no para los colonizados o infectados con SAMS. Los autores plantearon la hipótesis que entre los niños con MBPN hospitalizados en los centros académicos de la Red de Investigación Neonatal (RIN) del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano (INSIDH) Eunice Kennedy Shriver, la morbilidad y la mortalidad entre aquellos con bacteriemia y/o meningitis (B/M) sería similar para los infectados con SAMR y SAMS.
Métodos
Población y resultados clínicos
Se estudiaron lactantes de MBPN (peso de nacimiento 401-1500 g [PN]) nacidos entre el 1 de enero del 2006, y el 31 de diciembre de 2008, que fueron atendidos en uno de los 20 centros participantes de la RNI del INSIDH e incluidos en un registro de lactantes con MBPN mantenido por la RIN. Se limitó este análisis a los recién nacidos que vivieron > 3 días, una cohorte sobreviviendo un tiempo suficientemente largo como para desarrollar B/M de aparición tardía comprobada por cultivo. Las infecciones se definieron por el aislamiento de un organismo bacteriano o fúngico a partir de cultivos de sangre o líquido cefalorraquídeo (LCR) obtenidos ≤ 72 horas (inicio temprano) o >.72 horas (inicio tardío) después del nacimiento y con tratamiento antimicrobiano de ≥ 5 días, o fallecimiento a < 5 días de la intención de tratar. Todos los niños con MBPN nacidos entre 2006 -2007 que fueron ingresados a los centros de la RIN antes de los 14 días de vida (nacidos dentro y fuera de la instituciones participantes) fueron elegibles para el registro. La elegibilidad se limitó en enero de 2008 a los niños nacidos en las instituciones participantes con PN entre 401-1000 g o edad gestacional (EG) de 22 a 28 semanas completas o lactantes inscriptos en otro estudio de la RIN para centrarse en los lactantes prematuros más vulnerables.
Personal capacitado en investigación recolectó prospectivamente los datos maternos y del lactante desde el nacimiento hasta el alta hospitalaria, fallecimiento, o los 120 días. La información neonatal incluyó PN, EG, sexo, raza, etnia, tipo de parto, estado final (alta o fallecimiento), y causa de muerte, si era aplicable. Las morbilidades neonatales incluyeron: síndrome de distréss respiratorio (SDR), ductus arterioso persistente, enterocolitis necrotizante (ECN), hemorragia intraventricular (HIV), leucomalacia periventricular (LPV), retinopatía del prematuro (ROP), y displasia broncopulmonar (DBP). Cada uno de los centros de estudio de la RIN participantes fue interrogado acerca del screening de vigilancia para SAMR y las prácticas de control de infecciones relacionadas con el SA en sus unidades de neonatología durante el período de estudio.
Se utilizaron los registros de crecimiento para clasificar a los lactantes como pequeños para la EG (PEG) al nacer, definidos por un PN < percentil 10 para el sexo y la EG. Se consideró que los recién nacidos tenían SDR si requirieron oxígeno o presión positiva de soporte > 6 de horas dentro de las primeras 24 horas después del nacimiento. Se realizó diagnóstico de ECN en base a los criterios de Bell modificados (estadio IIA o superior). El grado de HIV se definió en base a los hallazgos más severos en una ecografía craneal obtenida dentro de los 28 días del nacimiento utilizando los criterios de Papile; los grados 3 y 4 fueron considerados graves. La LPV se determinó por ecografía craneal obtenida dentro de los primeros 28 días después del nacimiento o en un estudio de imagen realizado después de los 28 días y más cercano a las 36 semanas de "edad postmenstrual” (EPM). La ROP se definió para los niños hospitalizados a los 28 días de vida que se sometieron a un examen oftalmológico. La DBP se definió como la necesidad de oxígeno suplementario a las 36 semanas de EPM y no se definió para los niños que murieron antes de las 36 semanas de EPM.
La participación en el registro de MBPN fue aprobada por los comités de revisión institucional de cada uno de los centros participantes. Se obtuvo consentimiento informado de los participantes en 3 centros; los comités de revisión institucional concedieron la renuncia de consentimiento en los otros centros.
Análisis estadístico
Las tasas de infección se expresaron como la proporción de lactantes infectados durante su hospitalización al nacimiento y como el número de lactantes infectados por 1000 días de hospitalización. La significancia estadística para las comparaciones no ajustadas se determinó por la prueba exacta de Fisher o test de x2 para variables categóricas y la prueba de Kruskal-Wallis para las variables continuas. Se utilizaron las curvas de sobrevida de Kaplan-Meier para estimar la mediana de duración de la estadía hospitalaria (tiempo desde el nacimiento hasta el alta con las muertes tratadas como observaciones censuradas) con determinación de la significación estadística entre los grupos mediante prueba de rango logarítmico.
Se examinaron los factores de riesgo basales para SAMR y para SAMS entre todos los lactantes mediante el uso de regresión de Poisson. Los modelos separados se ajustaron a cada resultado binario. Los factores de riesgo para SAMR también se examinaron en el subgrupo de niños con B/M por SA. Debido al pequeño número casos de SAMR y SAMS en algunos centros, el centro de estudio no pudo ser incluido como un efecto fijo y se trató por lo tanto como un efecto aleatorio en estos modelos. Los modelos de regresión de Poisson con estimadores de varianza sólida y los efectos fijos sólo se utilizaron para examinar el riesgo de morbilidad y mortalidad de los niños con SAMR en comparación con los niños con SAMS. Los modelos que examinaron los resultados de los niños con SA se basaron en los datos de todos los lactantes e incluyeron un indicador de grupo de infección (B/M SAMR, B/M SAMS, B/M, no B/M), que permitió la estimación de los riesgos relativos (RRs) que compararon los recién nacidos con SAMR y SAMS. Los RRs de morbilidad se ajustaron por EG, sexo masculino, raza /origen étnico, y centro de estudio. Los RRs ajustados, los intervalos de confianza del 95% (IC 95%) y las pruebas F, de puntuación, o de Wald x2 se reportaron en base a los parámetros y las estimaciones de varianza de cada modelo.
Resultados
Población de estudio
Entre el 1 de enero de 2006 y el 31 de diciembre de 2008, 9407 lactantes con PN entre 401 y 1500 g nacieron y/o fueron admitidos en uno de los 20 centros de estudio de la RIN. De éstos, 730 (8%) murieron dentro de las 12 horas después del nacimiento y 228 (2%) fallecieron entre 12 horas y 3 días después del nacimiento; no se reportó B/M debido a SA en estos niños. Después de excluir los 958 lactantes que murieron en los primeros tres días y 5 lactantes con información de infección incompleta, se incluyeron 8444 niños en el análisis. La mediana de hospitalización fue en general de 68 días (percentilos 25-75: 46-97). Durante la estadía hospitalaria, 2195 lactantes (26%) tuvieron B/M debido a cualquier patógeno. La mayoría, 2052 (el 24% de todos los recién nacidos), tuvo infecciones de inicio tardío por sí solas, 103 (1,2%) tuvieron infecciones de inicio temprano por sí solas, y 40 (0,5%) tuvieron ambas. La mayoría de los lactantes con B/M eran de menor EG y fueron hospitalizados durante más tiempo que aquellos sin infecciones (mediana de 101 días vs. 60 días, P < 0.001).
Tasa de B/M por SA
Se diagnosticó B/M debido a SA en 316 (3,7%) niños. De estos, 173 niños tuvieron 1 o más episodios de B/M debido a SA (97% tenían un episodio) y ningún episodio de B/M debido a otros patógenos, y 143 tuvieron B/M atribuible tanto a SA como a patógenos no-SA (múltiples episodios y/o al menos 1 episodio polimicrobiano involucrando al SA y a patógenos no-SA). Uno de los centros que participó en la RIN por sólo 3 meses del período de estudio no informó niños con SA. Las tasas de SA variaron del 0,8% al 8,9% a través de los otros centros, P < 0.001. De los infectados con B/M por SA, 311 (98%) tuvieron solo B/M tardía por SA, 4 (1%) tuvieron B/M de inicio temprano por SA solamente, y un niño tuvo tanto B/M de inicio temprano como tardío por SA. El SA se aisló de la sangre de 5 lactantes con infecciones de inicio temprano, de sangre solamente para 301 con infecciones de aparición tardía, de la sangre y LCR para 8, y del LCR solo para 3 infecciones de aparición tardía.
Tasas de B/M por SAMR y SAMS
Ochenta y ocho niños tuvieron B/M por SAMR, que representa el 1% de todos los recién nacidos o una tasa de 0,15 lactantes infectados por cada 1000 días de hospitalización y el 28% de aquellos con SA; 228 niños tuvieron B/M por SAMS, un 2,7% de todos los niños o una tasa de 0,38 infectados por cada 1.000 días de hospitalización. Ningún recién nacido tuvo ambas infecciones por SAMR y SAMS. No se reportaron niños con SAMR desde 8 centros con infecciones por SA. Los restantes 11 centros con infecciones por SA reportaron la presencia de SAMR entre el 0,1% al 3,8% de todos los niños en su centro (P < 0.001) o el 3,8% al 69% de los niños con SA.
Riesgo de B/M por SAMR y SAMS
El riesgo de B/M ya sea debido a SAMR o SAMS aumentó con la disminución del PN y la EG, P < 0.001. Entre todos los niños que sobrevivieron > 3 días, los lactantes nacidos a < 25 semanas de EG tuvieron un riesgo 5 veces mayor de tener cualquier tipo de B/M en comparación con los niños nacidos con ≥ 29 semanas de EG (RR ajustado para SAMR: 5.60, IC 95%: 2,80 - 11,18; RR ajustado para SAMS: 6.24, IC 95%: 3.94 - 9,91). Los niños nacidos entre las 25 y 28 semanas tuvieron un riesgo 3 veces mayor para cualquier infección. Después de considerar la variación entre centros en las tasas de SAMR, no se hallaron diferencias en el riesgo de B/M por SAMR para los niños con las otras características basales examinadas. Entre 8246 recién nacidos con información disponible, no se encontró asociación entre el tipo de antibiótico materno administrado dentro de las 72 horas previas al parto, incluyendo ampicilina, eritromicina, y penicilina, y el riesgo infantil de B/M por SAMR. Se observaron reducciones estadísticamente significativas en el riesgo de B/M por SAMS en los lactantes cuyas madres tenían corioamnionitis registrada en la historia clínica y en los recién nacidos cuyas madres recibieron antibióticos antes del parto. También se examinaron los potenciales factores de riesgo para SAMR en el subconjunto de 316 recién nacidos con B/M por SA. En este subgrupo no se hallaron diferencias en el riesgo de SAMR en comparación con SAMS según la EG y tampoco se detectaron por el sexo del niño, raza/etnia, estado de defecto congénito al nacimiento, y uso materno de esteroides o antibióticos (RR ajustado: 1,28, IC 95%: 0,76 - 2,16, P = 0.3), o corioamnionitis materna.
Características de los niños con SAMR y SAMS
Las medianas de PN y EG de los niños con B/M por SAMR y SAMS fueron similares. Una mayor proporción de los lactantes con SAMR eran de raza negra no hispana en comparación con los niños con SAMS (56% frente al 37%, P = 0,02). La raza/etnia de los niños difirió en los centros de estudio, con grandes números de lactantes afroamericanos en los 2 centros con mayores tasas de B/M por SAMR. En los 3 centros con mayor número de casos, las tasas de SAMR fueron similares entre los niños afro-americanos y blancos. Después de controlar por el centro de estudio, ya no se encontraron las diferencias de raza/etnia, P = 0,9, lo que indica que el centro y la raza/etnia se confunden en la cohorte. No se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre los niños con SAMR y SAMS en otras características examinadas.
Un recién nacido con SAMR tuvo B/M de inicio temprano; los restantes 87 neonatos (99%) tuvieron B/M de inicio tardío. Se aisló SAMR a partir de sangre y LCR de 4 niños (5%), sólo de sangre en 82 niños (93%), y sólo de LCR en 2 lactantes (2%). De los 87 niños con B/M de inicio tardío, 76 (87%) tuvieron un solo episodio de B/M por SAMR, mientras que 11 (13%) tuvieron 2 episodios; ninguno tuvo más de 2. La mayoría de los niños con SAMS tuvo B/M de inicio tardío: 224 (98%) tuvieron solo inicio tardío, 3 (1%) tuvieron inicio temprano solamente, y un niño (1%) tuvo B/M por SAMS tanto temprana como tardía. El SAMR causó el primer episodio de B/M en 70 de los 88 recién nacidos (80%), y el SAMS causó la primera B/M en 193 de 228 lactantes (85%). La edad al momento de la primera B/M por SA fue similar en los 2 grupos, P = 0,7 (mediana de edad, percentilos 25-75, SAMR: 23 días, 11-46 días; SAMS: 21 días, 13-35 días).
Morbilidad entre los niños con SAMR y SAMS
No se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre los niños con SAMR y SAMS con respecto al uso de ventilación, resultados en la alimentación, o a cualquiera de las otras morbilidades intrahospitalarias examinadas, incluyendo SDR, ductus arterioso persistente, HIV, LPV, ECN, DBP o ROP (datos no mostrados).
Mortalidad, sobrevida, y tiempo de hospitalización
Entre los 88 recién nacidos con B/M por SAMR, 64 (73%) fueron dados de alta del hospital, 1 (1%) fue hospitalizado al año de edad, y 23 murieron (26%). El estado final fue similar para los 228 recién nacidos con SAMS, de los cuales 172 (75%) fueron dados de alta del hospital, 1 (0,4%) fue hospitalizado al año de edad, y 55 (24%) fallecieron. No se hallaron diferencias estadísticamente significativas en la mortalidad intrahospitalaria para los niños con B/M por SAMR en comparación con SAMS cuando se estratificó por PN. La mortalidad intrahospitalaria fue mayor para los lactantes con MBPN y B/M por SA (78 de 316, 25%) que para los niños con MBPN sin B/M (555 de 6249, 9%, P < 0.001), pero similar a la mortalidad entre los niños con B/M no-SA (404 de 1879, 22%, P = 0.21). La codificación de la causa de muerte para los niños con SA incluyó a la infección en 16 de 23 (70%) lactantes con SAMR y en 42 de 55 (76%) pacientes con SAMS. Las proporciones de niños que murieron dentro de 1, 3, y 7 días del primer cultivo con crecimiento de SA fueron similares para los niños con SAMR y SAMS (1 día: 5 de 88 [6%] vs. 13 de 228 [6%], P = 1,0; 3 días: 7 de 88 [8%] vs. 22 de 228 [10%], P = 0,8; 7 días: 10 de 88 [11%] vs. 31 de 228 [14%], P = 0.7). La infección fue la causa de muerte codificada en 6 de 7 (86%) niños que murieron dentro de los 3 días de un cultivo con SAMR y en 20 de 22 (91%) niños con SAMS. La duración de la hospitalización fue similar para los recién nacidos con B/M por SAMR y SAMS (mediana, percentilos 25-75, SAMR: 100 días, 79 -152; SAMS; 108 días, 84-139, P = 0,63).
Screening de vigilancia de SAMR en la RIN
De los 16 centros de la RIN con información disponible, 12 (75%) llevaron a cabo la detección de vigilancia para SAMR durante el período de estudio. Todos los 16 centros reportaron niños con B/M por SA, pero la proporción de niños con B/M por SA fue generalmente más alta en los 12 centros que llevaron a cabo la vigilancia de detección del SAMR que en los 4 que no lo hicieron (4,1% vs. 2,8%, P = 0.01). Sin embargo, el porcentaje de SAMR entre los niños con B/M por SA varió ampliamente a través de los centros, sin tener en cuenta las prácticas de cribado. Entre los 12 centros de la RIN que realizaron la detección de vigilancia del SAMR, 3 no tuvieron ningún caso de B/M por SAMR, y la proporción de niños infectados con SA que tuvieron SAMR osciló entre el 3,8% y el 69% en los otros 9 centros. Entre los 4 centros de la RIN que no reportaron de la vigilancia del SAMR, 2 no tuvieron casos de B/M por SAMR, y el porcentaje de SAMR entre los niños con B/M por SA fue de aproximadamente el 20% al 30% en los otros 2 centros. Los informes de los 16 centros de la RIN indicaron que los lactantes identificados como infectados con SAMR fueron puestos en precauciones de contacto; sólo 2 centros indicaron que los niños infectados por SAMS fueron aislados. Catorce de los 16 centros consideraron aplicar en los niños colonizados pero no infectados con SAMR las precauciones de contacto, pero sólo un centro aisló a los colonizados con SAMS.
Discusión
Los organismos estafilocóccicos son una causa infrecuente pero significativa de infección entre los recién nacidos con MBPN, con una notable morbimortalidad. Aunque menos del 4% de los 8444 neonatos con MBPN en esta cohorte desarrolló B/M por SA demostrado por cultivos, un cuarto de aquellos con B/M por SAMR y SAMS murieron. A pesar de la baja incidencia de meningitis sin bacteriemia en esta cohorte clínica, los 3 casos identificados recuerdan a los médicos que existen manifestaciones aisladas del sistema nervioso central por SAMR y SAMS. En concordancia con otros informes, la prematurez extrema y el bajo PN fueron los mayores factores de riesgo para B/M tanto por SAMR como por SAMS. El prolongado tiempo de estadía asociado con un parto prematuro extremo probablemente aumentó la oportunidad para la adquisición de una infección de inicio tardío. La comparación de las características de los niños con B/M por SAMR y SAMS con y sin riesgos evaluados arrojó resultados similares en ambos análisis. La inclusión sólo de neonatos con MBPN e infección comprobada por hemocultivos o cultivo de LCR probablemente disminuyó la representación de la verdadera carga de enfermedad por SA, así como las infecciones que resultan de abscesos cutáneos y de tejidos blandos, heridas quirúrgicas, neumonía y diseminación metastásica que no se acompañaron del aislamiento de SA de sangre o LCR no se incluyeron en el análisis.
El uso de profilaxis antibiótica intraparto ha sido evaluado en relación a las crecientes tasas de resistencia a los antimicrobianos. Estas evaluaciones no han demostrado una relación directa entre el uso de profilaxis intraparto y la aparición de organismos resistentes. Como el SAMR ha ganado notoriedad, se ha evaluado el impacto de las infecciones por gran positivos resistentes en el recién nacido. En esta cohorte de neonatos con MBPN que sobrevivieron > 3 días, los autores no detectaron un aumento del riesgo de SAMR entre los lactantes cuyas madres recibieron antibióticos durante el parto en comparación con aquellos cuyas madres no lo hicieron. Como se esperaba, no se halló que la corioamnionitis materna sea un factor de riesgo para infecciones (B/M) por SA predominantemente de aparición tardía.
La proporción de niños diagnosticados con B/M por SA varió a través de los centros de estudio de la RIN, sin casos de SAMR en algunos centros y con más de la mitad de las B/M por SA resistentes en otros. No hubo evidencia de agrupamiento temporal o brotes de infecciones por SAMR. El screening de vigilancia para el SAMR se llevó a cabo en la mayoría de los centros; la información relativa a los mandatos legales y las prácticas de detección no estuvo disponible. Las prácticas de aislamiento después de la identificación de los niños infectados o colonizados con SAMR o SAMS variaron. El hallazgo de los autores de que la proporción de niños con B/M por SA fue generalmente mayor en los centros que llevaron a cabo la detección de vigilancia para SAMR en comparación con aquellos que no, puede sugerir que el screening de vigilancia es menos eficaz en la prevención de la B/M por SA. Además, esto apoya la importante contribución del SAMS a la B/M por SA. Notablemente, sólo 2 de los 16 centros con información disponible reportaron tomar con los niños infectados por SAMS precauciones de contacto, y sólo un centro aisló a los niños colonizados con SAMS, en consonancia con la percepción de que las infecciones por SAMS son responsables de una menor carga de enfermedad que las infecciones por SAMR. Futuras investigaciones deberían examinar las prácticas de vigilancia y aislamiento en relación a las tasas basales de infección por SAMR y SAMS en los distintos centros, para comprender y optimizar las mejores prácticas.
Aunque el SAMR es percibido como un agente patógeno de mayor consecuencia, los hallazgos de los autores sugieren que el SAMS es un patógeno de significancia similar, con una gravedad de enfermedad comparable en este grupo de neonatos con MBPN. Estos resultados apoyan la reconsideración de las políticas de aislamiento y de las prácticas entre los niños con MBPN que tradicionalmente se han centrado sólo en el SAMR y la ampliación de su alcance para incluir al SAMS.
La habilidad de los autores para sacar conclusiones sobre la B/M por SA de inicio temprano se limitó por el pequeño número de niños que se ajustaron a esta clasificación. Los centros no recogieron muestras maternas vaginales o rectales de vigilancia al momento del nacimiento. Tampoco se evaluó el estado de colonización de los neonatos antes del desarrollo de la infección. La información relativa a la sensibilidad a los antimicrobianos, las características moleculares de los aislamientos de SA y al manejo antimicrobiano de los lactantes no estuvo disponible y por lo tanto no pudo ser incluida en el análisis. De acuerdo con otros reportes de sepsis de aparición tardía, el Staphylococcus coagulasa-negativo (SCN) fue el patógeno no-SA más frecuentemente aislado. Klebsiella spp, Enterobacter spp, y Serratia spp fueron los gérmenes gram-negativos más frecuentemente aislados, y la Candida albicans fue el hongo aislado con mayor frecuencia. Los autores no fueron capaces de corregir las tasas de infección por días de catéter, ya que no tuvieron acceso a la información sobre las prácticas asociadas a catéteres vasculares y la utilización de cada uno de los sitios. La información sobre la presencia de derivaciones de LCR y las características del LCR recolectado similarmente no estuvo disponible.
Conclusiones
Hay una percepción de que las infecciones por SAMR resultan en una mayor morbilidad y mortalidad que las infecciones por SAMS. Sin embargo, los autores no hallaron diferencias significativas en el riesgo de morbilidad o mortalidad durante la hospitalización al nacimiento de los niños con MBPN y B/M por SAMR en comparación con aquellos con SAMS. La mortalidad global fue alta para los niños con MBPN y B/M por SAMR y SAMS (aproximadamente 25%), incluyendo la muerte dentro de los 7 días después del aislamiento del SA (11% y 14% para SAMR y SAMS, respectivamente). La vigilancia permanente para monitorear las tasas de B/M por SAMR y SAMS proporciona una apreciación de la importancia clínica de la sepsis estafilocóccica en los recién nacidos extremadamente prematuros.
Comentario: Las infecciones por S. Aureus en neonatos suelen ser graves y con una alta morbimortalidad, sobre todo en niños prematuros o con muy bajo peso de nacimiento. Si bien el SAMR emerge como un patógeno cada vez más frecuente en la población general, debe considerarse que el SAMS puede provocar cuadros clínicos con una gravedad similar. La detección de vigilancia del germen en esta población particular podría ayudar a identificar a los pacientes colonizados e infectados, para optimizar el tratamiento antibiótico, evitar la diseminación del agente bacteriano y mejorar las tasas de sobrevida.
♦ Resumen y comentario objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol