La amantadina se utiliza mucho en el tratamiento del Parkinson, disquinesia tardía, disquinesia inducida por levodopa y fatiga en pacientes con esclerosis múltiple. Varios estudios de casos observaron que amantadina provoca reacciones adversas en la cornea, como queratitis punteada superficial, opacificación punteada subepitelial, edema epitelial y edema estromal.

Hay poca información al respecto, algunos informes sugieren que la droga en la película lagrimal, secretada a través de las glándulas lagrimales, puede crear depósitos superficiales en la cornea,  que están asociados al edema epitelial y la queratitis punteada superficial. En la mayoría de los casos, la queratopatía se produce al comenzar el tratamiento y desaparece luego de pocas semanas de suspenderlo. Sin embargo, un estudio observo edema corneal irreversible varios años después del tratamiento con amantadina, lo que indicaría que la droga en el humor acuoso puede ser toxica para las células endoteliales. También hemos observado edema estromal grave, reversible con densidad endotelial reducida luego del uso a largo plazo de amantadina en pacientes con Parkinson. Se produjo edema corneal más de seis años después de comenzar el tratamiento con amantadina. Estas observaciones hacen cuestionar si el tratamiento prolongado con amantadina  ya que provocaría toxicidad endotelial por dependencia o por hipersensibilidad tardía.

Pacientes y métodos:

Intervinieron 169 pacientes con Parkinson tratados con amantadina oral y la misma cantidad de controles. Se compararon los índices endoteliales entre ambos grupos. El grupo tratado con amantadina se dividió en tres subgrupos de acuerdo a la dosis acumulada y a la duración del tratamiento. Se compararon los cambios endoteliales entre el grupo tratado con amantadina y el grupo normal de control y entre los subgrupos.

El síndrome de Parkinson es la segunda enfermedad neurodegenerativa más común, después del Alzheimer. Como droga anti-Parkinson, la amantadina puede utilizarse como mono-tratamiento o en combinación con L-DOPA para tratar las fluctuaciones motoras y disquinesias relacionadas con L-DOPA.

Existen varios informes de casos sobre la toxicidad corneal transitoria asociada con la amantadina. En algunos casos, los efectos adversos se observaron algunos años después del tratamiento prolongado con amantadina, lo que indicaría que la toxicidad dependería de la dosis.

Además, notamos que los cambios endoteliales podrían ser permanentes. La densidad endotelial se mantuvo significativamente baja en el informe anterior, luego de la resolución total del edema corneal. Asimismo, en un estudio de seguimiento post-marketing, fase IV, se descubrió que aproximadamente 0,27% de los pacientes tenían edema corneal. El riesgo relativo de edema corneal en pacientes tratados con amantadina durante un plazo de dos años fue de 1,7. Otro estudio sugirió que la amantadina podría dañar el endotelio corneal de acuerdo con observaciones histopatológicas en un paciente que fue sometido a trasplante de cornea por edema corneal irreversible. Las pruebas histopatológicas mostraron atrofia de la capa celular endotelial. También mostró marcado pleomorfismo y polimegatismo, lo que podría indicar que el endotelio estaba bajo stress. Por lo tanto, creemos que el tratamiento a largo plazo con amantadina puede afectar el endotelio dependiendo de las dosis administradas.

Los cambios en C o V (polimegatismo) y % Hex pleomorfismo) se consideran indicadores precoces de cambios patológicos en la cornea previos a la disminución de la densidad celular.

Análisis de regresión múltiple que demuestra que a más tiempo de tratamiento menor densidad celular endotelial.

El estrés químico, mecánico o hipóxico puede deformar las células endoteliales hexagonales debido a una menor hexagonalidad. El aumento en la variación del tamaño de las células también demuestra que algunas células se agrandan para llenar el espacio que dejan otras. El presente estudio demostró que el grupo amantadina tuvo menor % Hex y mayor CoV en relación con el grupo normal de control, lo que indica que las células endoteliales en el grupo amantadina estaban bajo estrés. Además, el grupo de tratamiento más prolongado y el grupo con más dosis acumuladas mostraron una reducción significativa de la densidad celular endotelial. El análisis de regresión también mostró una correlación inversa significativa entre la duración del tratamiento y la densidad celular endotelial. Esto indicaría que la toxicidad corneal relacionada con la amantadina depende de la cantidad de dosis.

Ninguno de los pacientes tuvo edema corneal. La densidad endotelial de los pacientes del presente estudio nunca fue menos de 500 a 700 mm2, aunque fueron tratados con amantadina durante 8 años, esto indicaría que la reducción en la densidad celular endotelial no se produce rápidamente con el tratamiento de amantadina.

Sin embargo, si los pacientes tienen menor densidad celular endotelial en determinado momento (luego de operación de cataratas) o en determinadas condiciones (glaucoma, uveítis) al comienzo del tratamiento con amantadina, podemos suponer que la amantadina puede inducir edema corneal al ser utilizada por mucho tiempo. Por esto es importante que tanto oftalmólogos como neurólogos tomen conciencia de la toxicidad corneal relacionada con la amantadina. Se debe evaluar el endotelio en línea de base y se recomienda la evaluación periódica del mismo en pacientes de alto riesgo, cuando reciben amantadina a largo plazo.

Conclusiones:

El presente estudio determino que la toxicidad endotelial corneal asociada con el tratamiento de amantadina no solo es causada por hipersensibilidad a la droga, sino por la cantidad de dosis recibidas.

♦ Síntesis y traducción: Dr. Martín Mocorrea, editor responsable de Intramed en la especialidad de oftalmología.

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