Mecanismo de acción

Farmacocinética y farmacodinamia de la pregabalina y el gabapentín

La absorción de la pregabalina es un proceso no saturable y lineal; además, la respuesta clínica es dependiente de la dosis. Se obtiene un mayor efecto terapéutico con la pregabalina en el tratamiento de la neuralgia posherpética y la epilepsia parcial.

Autor/a: Dres. Bockbrader H, Wesche D, Burger P

Fuente: Clinical Pharmacokinetics 49(10):661-669, 2010

Introducción

A pesar de que el mecanismo de acción de la pregabalina y el gabapentín no se conoce totalmente, estudios con animales indican que su unión selectiva a la subunidad alfa-2-gamma de los canales de calcio dependientes de voltaje en el sistema nervioso central es necesaria para ejercer sus efectos antinociceptivo, anticonvulsivo y ansiolítico.

La pregabalina y el gabapentín son aminoácidos ramificados de síntesis, análogos químicos del ácido gamma aminobutírico (GABA); sin embargo, ninguna de las dos drogas tiene actividad sobre los sistemas neuronales gabaérgicos.

El objetivo de la presente revisión fue identificar las diferencias en la farmacocinética y la farmacodinamia de la pregabalina y el gabapentín. Se realizó una búsqueda bibliográfica en la base de datos MEDLINE, y adicionalmente se diseñó un modelo de relación de dosis-respuesta para el tratamiento de la neuralgia posherpética y de la epilepsia para ambas drogas.

Farmacocinética

Absorción

Las formulaciones de liberación inmediata se desintegran rápidamente y ambas drogas son solubles en medios acuosos. La familia de transportadores L (LAT) facilita la absorción de aminoácidos neutros de cadena larga y también la absorción de pregabalina y gabapentín. Los resultados de estudios preclínicos han sugerido que el transporte de gabapentín sólo se realiza por medio del transportador LAT 1, lo que resultaría en una absorción limitada por la dosis del fármaco por saturación del mecanismo de transporte. La absorción de pregabalina parece estar mediada por mecanismos adicionales que permiten una absorción casi completa y no saturable. La tasa máxima de absorción de la pregabalina es aproximadamente tres veces mayor que la del gabapentín; el pico plasmático se observa una hora después de la administración. La absorción del gabapentín es relativamente lenta y el pico plasmático se obtiene a las tres horas.

Estudios previos indican que la absorción sistémica del gabapentín ocurre en el intestino delgado, con mínima absorción en el colon. En cambio, la pregabalina se absorbe en una porción más extensa del intestino y la absorción se extiende hasta el colon ascendente.

En un estudio que incluyó 33 sujetos sanos se observó que la pregabalina tiene una cinética lineal dentro del rango de dosis de 75 a 600 mg/día. En contraste, se observó una absorción saturable que disminuye al aumentar la dosis para el gabapentín.

Biodisponibilidad

Los estudios que utilizaron la dosis más baja de gabapentín (100 mg cada 8 horas) informaron una biodisponibilidad del 80%. Este valor disminuyó al aumentar la dosis. La biodisponibilidad oral de la pregabalina es mayor del 90% para todo el rango de dosis (75 a 900 mg/día). La variabilidad de la concentración plasmática máxima (Cmáx) y el área bajo la curva (ABC) es generalmente del 10% al 20% para la pregabalina, en tanto que para el gabapentín es del 20% al 30%. La absorción de ambas drogas se modifica al ser ingeridas con alimentos; la presencia de estos aumenta la Cmáx y el ABC del gabapentín pero no se modifica el tiempo en alcanzar la Cmáx. Los alimentos disminuyen la tasa de absorción de la pregabalina, pero no afectan la extensión de la absorción; además, disminuyen la Cmáx en un 25% a un 31% y  prolongan el proceso de absorción. A pesar de ello, la pregabalina puede ser administrada junto con las comidas.

Distribución

Las características de la distribución de ambas drogas son similares. Asimismo, la razón concentración en cerebro: concentración en plasma es igual para los dos fármacos. En seres humanos, la concentración plasmática de pregabalina y gabapentín es similar a la concentración en sangre total, lo que indica que penetran en los eritrocitos. Ni la pregabalina ni el gabapentín se unen a las proteínas plasmáticas, por lo que las interacciones con otras drogas que sí se unen a proteínas son improbables.

La concentración en el líquido cefalorraquídeo representa aproximadamentre el 9% y el 14% de la concentración plasmática luego de la administración por vía oral para el gabapentín y entre el 1% y el 30% para la pregabalina.

Ambas sustancias se secretan en la leche materna en roedores y se ha encontrado gabapentín en la leche materna de seres humanos, en concentraciones similares a las plasmáticas. Todavía no se ha estudiado la secreción de pregabalina en mujeres que amamantan.

El volumen de distribución estimado para ambos fármacos es de 0.8 l/kg para el gabapentín y de 0.5 l/kg para la pregabalina. El volumen de distribución de ambas drogas es parecido a la distribución del agua corporal total. Esta observación es congruente con la solubilidad elevad en medios acuosos y la escasa fijación a los tejidos.

Metabolismo

En los seres humanos se metaboliza menos del 1% de ambas drogas. Aunque el efecto de las alteraciones de la función hepática sobre la farmacocinética de los dos compuestos no ha sido todavía estudiado, es improbable que sea significativo.

Excreción

La pregabalina y el gabapentín se excretan exclusivamente por filtración glomerular renal. La depuración plasmática de ambas drogas es dependiente de la función renal y es necesario ajustar la dosis cuando aquella se encuentra alterada.

En un análisis efectuado en sujetos con una depuración de creatinina de 100 ml/min se halló que la depuración plasmática de gabapentín fue de 125 ml/min y la de pregabalina, de 70 ml/min. Así, la secreción tubular está involucrada en la eliminación de gabapentín, mientras que para la pregabalina el proceso de depuración depende principalmente de la reabsorción tubular.

La vida media de eliminación del gabapentín se estima en 5 a 7 horas y la de la pregabalina en 6.3 horas. Por tanto, el estado estacionario se alcanzaría a las 24-48 horas para ambos fármacos.

Interacciones farmacológicas

Cualquier agente que prolongue el tránsito del gabapentín en el intestino delgado puede potencialmente aumentar su biodisponibilidad.

La pregabalina tiene una absorción de más del 90% que no se modifica por sustancias que retrasen la motilidad del tubo digestivo.Ni la pregabalina ni el gabapentín inhiben la actividad de las enzimas del sistema enzimático citocromo P450 hepáticas más importantes (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, entre otras). Por lo tanto, las interacciones relacionadas con la inhibición o la inducción del metabolismo de otras sustancias son improbables. Es más, es poco probable que la farmacocinética de los dos compuestos varíe por polimorfismos genéticos de las enzimas metabolizadoras.

Farmacodinamia

Dolor neuropático
La respuesta terapéutica durante el tratamiento de la neuralgia posherpética y la epilepsia parcial son dependientes de la dosis para ambas drogas.

En un estudio de fase III se observó que el puntaje obtenido en una escala que evalúa el dolor disminuyó más con la pregabalina que con el gabapentín. Además, se informó una respuesta máxima para la terapéutica con gabapentín, en tanto que con el uso de pregabalina la disminución del dolor tendía a ser mayor al incrementar la dosis hasta 600 mg/día.

Epilepsia
El análisis de siete estudios de fase III comprobó que la pregabalina fue 2.5 veces más potente que el gabapentín para disminuir la frecuencia de crisis convulsivas en más del 50%, y además fue más efectiva en cuanto a la magnitud de dicha reducción. A diferencia del gabapentín, se verificó una respuesta creciente al aumentar la dosis, que se debería a su mayor potencia y a su farmacocinética lineal.

Efectos adversos

Tanto la pregabalina como el gabapentín son generalmente bien tolerados. Los efectos adversos más frecuentemente informados con el uso de pregabalina fueron mareos, seguidos en frecuencia por la somnolencia, que es la causa más común de abandono del tratamiento. Otros efectos adversos son la sequedad bucal, los edemas y la visión borrosa.

Los efectos adversos más comunes que aparecen con la administración de gabapentín son los mareos y la somnolencia, y ocurren en el 20% de los pacientes. También se informaron confusión y edemas periféricos. Los efectos adversos son dependientes de la dosis y reversibles para ambos agentes.

Discusión y conclusiones

La comparación de la farmacocinética y la farmacodinamia de la pregabalina y el gabapentín indica que existen varias similitudes: la escasa unión a proteínas plasmáticas, la escasa influencia que tiene sobre la absorción la ingestión junto con los alimentos, la ausencia de metabolización, una elevada correlación entre la depuración plasmática y la función renal, una vida media de eliminación parecida, y que ninguno de los dos fármacos inhibe la actividad de las enzimas responsables del metabolismo de otras drogas.

Sin embargo, se encontraron algunas diferencias. En primer lugar, la pregabalina tiene la ventaja de que su absorción es un proceso no saturable y lineal con las dosis habituales. Además, la respuesta clínica es dependiente de la dosis. Por último, parece que se obtiene un mayor efecto terapéutico con la pregabalina en el tratamiento de la neuralgia posherpética y la epilepsia parcial.
 
♦ Artículo redactado por SIIC –Sociedad Iberoamericana de Información Científica