El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad crónica multsistémica de etiología desconocida. Afecta todas las razas, aunque la enfermedad es más común entre Afro Americanos, Hispanos y Asiáticos (principalmente chinos). El LES es más prevalente en mujeres particularmente durante el periodo reproductivo, comparado con los hombres, con una relación hombre/mujer de 1:9.
Aunque la causa precisa del LES no está definida, los factores genéticos, hormonales, ambientales e infecciosos parecen tener un efecto en la patogénesis de la enfermedad.
Esto conduce a la disregulación de los sistemas inmunes innato y adaptativo, con hipereactividad inmune humoral (con la producción de varios autoanticuerpos), como así también deterioro de la función de células T (incluyendo las células T regulatorias CD4+CD25+FoxP3+), producción de citoquinas inflamatorias y aumento de la apoptosis.
El LES es una enfermedad multisistémica que puede afectar casi cualquier órgano del cuerpo humano. Las manifestaciones clínicas mayores incluyen artritis, alopecia, úlceras mucosas, compromiso de piel, hematológico, renal y del sistema nervioso central, fotosensibilidad y serositis. El LES se caracteriza por presentar varias anormalidades de laboratorio como autoanticuerpos séricos (ej anticuerpos antinucleares (ANA), ADN anti doble cadena, anti-Smith (Sm), velocidad de eritrosedimentación acelerada, y nivel de complemento bajo. Para el diagnóstico de LES, un paciente tiene que demostrar al menos 4 de los 11 criterios diagnósticos durante el periodo de seguimiento (tabla 1).
Tabla 1. Criterios de clasificación del Colegio Americano de Reumatología para el lupus eritematoso sistémico.
| Rash malar | Eritema fijo, plano o sobrelevado, sobre las eminencias malares, tendiendo a respetar los surcos nasolabiales. |
| Rash discoide | Placas elevadas, eritematosas con escama queratósica adherente y taponamiento folicular, posiblemente cicatrices atróficas en lesiones antiguas. |
| Fotosensibilidad | Rash cutáneo como resultado de una reacción inusual a la luz solar determinada por la historia del paciente u observación física. |
| Ulceras orales | Ulceraciones orales o nasofaríngeas, generalmente indoloras, observadas por el médico. |
| Artritis | Artritis no erosiva involucrando 2 o más articulaciones periféricas, caracterizada por edema, sensibilidad o efusión. |
| Serositis | Pleuritis con historia de dolor pleurítico, frote o evidencia de efusión pleural o pericarditis documentada por electrocardiografía, frote o evidencia de efusión pericárdica |
| Enfermedad renal | proteinuria persistente (N 500 mg/24 h, 0.5 g/d), o más de 3+ si no se realizó cuantificación. |
| Desórdenes neurológicos | convulsiones o psicosis que ocurren en ausencia de drogas que las provoquen o alteraciones metabólicas conocidas (ej uremia, cetoacidosis, desbalance electrolítico). |
| Desórdenes inmunológicas | Anticuerpo contra el antígeno de ADN doble cadena en título anormal, o anticuerpo antifosfolípido positivo basado en un nivel sérico anormal de anticuerpo anticardiolipina Ig M o Ig G, un test positivo de anticoagulante lúpico usando un método estándar, o un test serológico falso para sífilis que es positivo por al menos 6 meses y se confirma por un test de inmovilización de Treponema pallidum o absorción negativo. |
| Desórdenes hema | Anemia con reticulocitosis, o leucopenia (4000/mm3) en 2 o más ocasiones o linfopenia (1500/mm3) en 2 o más ocasiones, o trombocitopenia (100.000/mm3) en ausencia de drogas que lo provoquen. |
| Anticuerpo antinuclear | Un título anormal de anticuerpo antinuclear por inmunofluorescencia o equivalente en cualquier momento y en ausencia de drogas conocidas que pueden asociarse con lupus inducido por drogas. |
*El diagnóstico de lupus eritematoso sistémico requiere de la presencia de 4 o más de 11 criterios, en forma serial o simultáneamente durante cualquier periodo de observación.
El curso clínico se caracteriza por remisiones espontáneas o inducidas por el tratamiento. Aunque la enfermedad no tiene cura, el tratamiento actual es bastante efectivo en la mayoría de los pacientes, y varios estudios durante los últimos 10 años han demostrado mejoría significativa en la supervivencia y morbilidad de los pacientes con LES. El tratamiento debe ser específicamente ajustado a cada paciente con lupus acorde a la naturaleza y severidad de las manifestaciones clínicas para lograr la remisión, prevención de la reaparición de recaídas usando las mínimas dosis de drogas requeridas y prevenir la mayor cantidad de efectos a largo plazo. El diagnóstico temprano y tratamiento de las infecciones, como así también evitar el cigarrillo y el tratamiento de otros factores de riesgo para enfermedad cardiovascular, son también importantes en el tratamiento de los pacientes con LES. En éste artículo se discuten los tratamientos actuales y futuros que son efectivos en el tratamiento del LES.
Educación del paciente.
El conocer bien la enfermedad y sus complicaciones, como así también los tratamientos y sus posibles efectos adversos, son esenciales para la compliance de los pacientes y para el tratamiento exitoso a largo plazo. Para prevenir la exacerbación del LES es importante evitar la excesiva exposición solar y el uso de protectores solares.
Drogas.
Antiinflamatorios no esteroideos.
Los antiinflamatorios no esteroideos (AINES) se utilizan generalmente para el tratamiento de la artritis, problemas musculoesqueléticos, fiebre, y serositis en los pacientes con LES con o sin bajas dosis de corticoides o drogas antimaláricas. Los efectos adversos mayores del tratamiento con AINES incluyen alteraciones renales y hepáticas, disconfort gastrointestinal, sangrado y meningitis aséptica. Los AINES inhibidores específicos de la cicloxigenasa-2 tienen menos toxicidad gastrointestinal, pero los demás efectos adversos pueden ocurrir en porcentajes similares comparados con los inhibidores de la cicloxigenasa-1.
Dapsona.
La dapsona (100 mg/día) se utiliza en pacientes con LES para el tratamiento de úlceras mucosas, artralgias, y compromiso cutáneo. Debería evitarse en pacientes con déficit de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) porque puede causar hemólisis severa en esos pacientes.
Talidomida.
La talidomida (25-200 mg/día) es un tratamiento efectivo para el lupus con compromiso cutáneo, incluyendo lesiones discoides. Esta droga debería utilizarse con gran precaución. Su uso está prohibido durante el embarazo por el alto porcentaje de teratogenicidad. También puede causar neutropenia severa en casi el 50% de los pacientes tratados. Esta droga se utiliza sólo como agente de segunda o tercera línea.
Corticoides tópicos e intralesionales.
Los corticoides tópicos, ya sea los de acción corta (hidrocortisona, 0.125% al 1%) o de acción larga (betametasona 0.01% al 0.1%) se utilizan para los rashes relacionados con el LES. El acetónido de triamcinolona puede inyectarse intralesionalmente para el tratamiento del lupus eritematoso discoide (LED). Las inyecciones intraarticulares de corticoides pueden ser de valor en el tratamiento de la artritis severa del LES.
Drogas antimaláricas.
Las drogas antimaláricas se acumulan en los lisosomas, pueden conducir al incremento intracelular de PH resultando en la interrupción de las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad tipo II. Las drogas antimaláricas disminuyen el procesamiento de antígenos y su presentación. También disminuyen la estimulación de células T CD4+ y la generación de citoquinas proinflamatorias, como interleuquina 1 (IL-1), IL-2, IL-6, y factor de necrosis tumoral alfa. Estos efectos inmunomoduladores son la base de los efectos terapéuticos de éstas drogas en el LES.
Las drogas antimaláricas se utilizan generalmente para tratar síntomas constitucionales (fiebre, fatiga), músculo esqueléticas, piel y pleuríticos. El sulfato de hidroxicloroquina (Plaquenil; 400 mg/día) es el agente más comúnmente usado.
Los efectos adversos incluyen hemólisis en pacientes con deficiencia de G6PD y toxicidad ocular (depósito de droga corneales y maculares). El daño ocular temprano es reversible, por lo que se recomienda un exámen oftalmológico cada 6 meses a todos los pacientes que reciben tratamiento con éstas drogas. Aunque no se recomienda el inicio de éste tratamiento durante el embarazo, la mayoría de los médicos prefieren continuar el tratamiento durante el embarazo porque el daño del feto por exacerbaciones del LES parece ser mayor que el riesgo de anormalidades fetales y teratogenicidad causadas por la droga. En un estudio previo, la discontinuación de hidroxicloroquina en pacientes con LES en remisión resultó en un alto porcentaje (57%) de rebrote de lupus, sugiriendo que el tratamiento con drogas antimaláricas tiene un efecto protector en prevenir las exacerbaciones del LES.
Agentes inmunosupresores.
Corticoides.
La mayoría de los pacientes con LES se tratan con corticoides una o más veces durante el curso de la enfermedad. Los corticoides reducen la inflamación y rápidamente inmunomodulan los sistemas inmunes innatos y adaptativos, ocasionando mejoría de las manifestaciones relacionadas con el LES. La dosis y modo de tratamiento de los corticoides en LES depende de la severidad y tipo de órgano involucrado en la enfermedad. Por lo tanto los corticoides tópicos pueden considerarse en un rash cutáneo menor; dosis bajas de prednisona oral (0.1 a 0.2 mg/kg) debería considerarse para artritis y enfermedad cutánea difusa; dosis media (0.5 mg/kg) debería considerarse para LES moderado (pleuropericarditis, compromiso hematológico) y alta dosis de prednisona oral (1.0 a 1.5 mg/kg) o metilprednisolona intravenosa (1g o 15 mg/kg) por 3 días consecutivos se usa generalmente para la enfermedad severa (renal, CNS, vasculitis sistémica).
La dosis inicial de corticoides debería darse durante 4 a 6 semanas. Luego, la dosis se va bajando acorde a la respuesta clínica del paciente. Debido a que el tratamiento prolongado con corticoides puede ocasionar varios efectos adversos, incluyendo hiperglucemia, osteoporosis, hipertensión, glaucoma, alteraciones gastrointestinales, miopatía, y aterosclerosis acelerada, lo ideal es discontinuar el tratamiento con corticoides en todos los pacientes con LES que entran en remisión; sin embargo, algunos pacientes son esteroides dependientes y requieren de un tratamiento a largo plazo con dosis bajas o de un agente inmunosupresor alternativo para mantener la remisión.
Inmunoglobulinas.
La inmunoglobulina intravenosa (IVIG; alta dosis, 1.5 g/kg) es un tratamiento seguro, aunque costoso, para los pacientes con LES. Es altamente efectiva para el tratamiento de la anemia hemolítica y la trombocitopenia autoinmune. Estudios no controlados han reportado la eficacia del tratamiento con IVIG en pacientes con nefritis lúpica.
Agentes citotóxicos.
Ciclofosfamida.
La ciclofosfamida es un agente sintético antineoplásico. Su actividad interfiere con el crecimiento celular (especialmente las células pre-B) y con varias funciones celulares. La ciclofosfamida es el principal tratamiento, junto con los corticoides a altas dosis para la nefritis lúpica, lupus del CNS, y vasculitis sistémica severa.
El régimen de dosis más común es el del protocolo del Instituto Nacional de Salud que incluye a la ciclofosfamida intravenosa (1 g/m2 de superficie de área corporal) cada mes por 6 meses consecutivos y luego 1 vez cada 3 meses por 2 años. En otro protocolo, la ciclofosfamida se aplica intravenosa 500 mg cada 2 semanas por 3 meses consecutivos (6 tratamientos). Dosis mayores de ciclofosfamida (200 mg/kg), seguida de implantación de células madre, se utilizan en pacientes con nefritis lúpica severa, aunque éste régimen se asoció con alta mortalidad y morbilidad. La ciclofosfamida oral diaria parece ser menos efectiva en los pacientes con LES.
El efecto adverso mayor del tratamiento con ciclofosfamida incluye las infecciones severas, alopecia, malignidades (linfoma/carcinoma de vejiga) e infertilidad. Se necesitan de medicaciones potentes pero menos tóxicas para el tratamiento de pacientes con LES severo.
Azatioprina.
La azatioprina (Imuran) es un análogo de las purinas que inhibe la síntesis del ADN. Es efectivo en el tratamiento de la artritis, serositis y manifestaciones mucocutáneas relacionadas con el LES. La azatioprina también se utiliza como un agente ahorrador de esteroides en los pacientes lúpicos que no pueden suspender o reducir la dosis del tratamiento con corticoides. No está claro cómo la azatioprina participa en el tratamiento de la nefritis lúpica; sin embargo, algunos protocolos sugieren su uso por 2 o 3 años luego de los 6 meses iniciales de tratamiento con ciclofosfamida. El principal efecto adverso de la azatioprina es la supresión de la médula ósea y hepatotoxicidad, que generalmente aparece con una dosis diaria que exceda 2.5 mg/kg.
Metotrexate.
El metotrexate actúa por inhibición competitiva de la ácido fólico reductasa que es esencial para la síntesis de ADN y del crecimiento celular. Es efectivo en el tratamiento de la artritis relacionada al LES y el compromiso dermatológico como régimen de segunda línea en dosis 15 a 25 mg semana (oral o intramuscular). Los efectos adversos prinicipales son estomatitis, supresión de médula ósea, hepatitis.
Mofetil Micofenolato.
El Mofetil Micofenolato (MMF) es un inhibidor reversible de la enzima monofosfato de inosina deshidrogenasa (IMP), alterando la síntesis de purina. El MMF es un inhibidor específico de los linfocitos B y T porque éstas células son altamente dependientes de IMP deshidrogenasa para la síntesis de purinas.
El MMF se administra oral 1 a 3 g/d. Recientemente, se ha demostrado que el MMF en combinación con corticoides es tan efectivo como la ciclofosfamida en el tratamiento de la nefritis lúpica.
Los efectos adversos de MMF incluyen el dolor abdominal y pancreatitis, supresión de la médula ósea e infecciones severas.
Sin embargo, el MMF es mucho menos tóxico que la ciclofosfamida y porque la eficacia de éstos dos agentes es similar, el MMF probablemente reemplazará a la ciclofosfamida como el tratamiento principal para el LES severo.
Tratamientos biológicos.
Los agente biológicos específicos son parte del tratamiento de varios desórdenes reumatológicos, especialmente la artritis reumatoidea. En ésta sección se discutirá algunos de los nuevos agentes biológicos que están actualmente en distintos estadíos de desarrollo para el LES.
Hormonas sexuales.
El LES es una enfermedad predominante de las mujeres jóvenes. Varios estudios de ratones con lupus han demostrado el efecto beneficioso de los andrógenos y los antagonistas de los estrógenos (tamoxifeno) en el curso del LES. La terapia de reemplazo hormonal se demostró que incrementa el porcentaje de rebrote de lupus. Se reportó que el Danazol sería efectivo en el tratamiento de la trombocitopenia relacionada con el LES, pero la terapia con tetosterona no fue efectiva en el tratamiento de 34 mujeres con LES. Un estudio reciente aleatorizado, doble ciego de 381 mujeres con LES reportaron que el tratamiento con prasterona (200 mg/d por 12 meses) estabilizó la enfermedad y mejoró las manifestaciones relacionadas con el LES al compararla con placebo. Por lo tanto, los tratamientos hormonales con análogos de los andrógenos o con antagonistas de estrógenos pueden ser de valor en el tratamiento del LES.
Anticuerpo monoclonal contra el ligando Anti- CD40.
El anticuerpo anti CD40 (mAbs) interfiere con la interacción entre CD40 en las células B y su ligando de células T, por lo tanto previene la estimulación inducida de células B por las células T. Ensayos pequeños sugieren que el ligando anti-CD40 mAbs puede ser beneficioso en el LES. En un estudio clínico de 85 pacientes con LES, el tratamiento con el ligando anti-CD40 mAbs parece mejorar la enfermedad, pero no fue diferente significativamente que el tratamiento con placebo. Otro estudio con un tipo diferente de ligando anti-CD40 mAbs se terminó prematuramente por complicaciones trombóticas. Por lo tanto, el rol de ésta modalidad de tratamiento no está del todo definida.
Anti-IL-6 receptor mAbs.
La IL-6 es una citoquina proinflamatoria que afecta la diferenciación de células B y estimula la producción de inmunoglobulinas. Un estudio de 13 pacientes con LES encontró que el tratamiento con tocilizumab, un anticuerpo que bloquea el receptor IL-6, resultó en una reducción significativa de la actividad de la enfermedad, aunque se observó neutropenia. Se necesitan de estudios futuros para evaluar el posible rol de éste tratamiento en el LES.
Anticuerpo monoclonal anti-IL-10.
Aunque el rol de la IL-10 en el LES es controversial, un estudio abierto de 6 pacientes con LES demostraron la mejoría clínica de la artritis y manifestaciones cutáneas luego de 21 inyecciones diarias de anticuerpos anti-IL-10, sugiriendo la eficacia de éste avance en el tratamiento del LES.
Antagonistas del estimulador de linfocitos B.
El estimulador de linfocitos B (BLyS) tiene un rol mayor en la proliferación y diferenciación de células B. Existen 3 receptores para BlyS: el activador transmembrana y ligando modulador interactor de calcio (CAML) (TACI), antígeno de maduración de células B (BCMA), y BLyS receptor 3. La disminución de la actividad BLyS puede lograrse con anticuerpos monoclonales contra BLyS o sus receptores y por los receptores solubles que se unen a BLyS previniendo sus actividades biológicas.
Atacicept es una proteína de fusión TACI recombinante que se demostró que reduce el número de células B periféricas maduras, concomitantemente con la reducción de los niveles de inmunoglobulina G, en un estudio doble ciego, placebo-control de pacientes con LES. Este agente fue bien tolerado, por lo que tiene un valor terapéutico potencial.
Belimumab es un mAb humano que se une a BLyS con alta afinidad y previene la unión BLyS a sus receptores biológicos.
En un estudio grande, doble ciego, placebo-control de 52 semanas de duración de 449 pacientes con LES, belimumab redujo significativamente los títulos séricos de los autoanticuerpos Anti-ds-ADN.
Además, en los pacientes activos serológicamente con altos niveles de autoanticuerpos séricos anti-ds-ADN basales, el tratamiento con belimumab 1 vez al mes resultó en una mejoría clínica del 46% en pacientes con LES, comparado con el 29% en el grupo placebo. Por lo tanto, éste agente parece ser un tratamiento promisorio para el tratamiento del LES.
Anti interferón- alfa mAbs.
El antiinterferón alfa tiene un importante efecto en la patogénesis del LES. Un ensayo controlado reciente, aleatorizado, doble ciego, de 51 pacientes con LES demostró que el tratamiento con anti-INF-alfa mAbs fue seguro y bien tolerado con reducción de la actividad de la enfermedad determinada por el índice de actividad de la enfermedad LES.
Abatacept (antígeno 4 del linfocito T citotóxico).
Las señales de coestimulación, logradas por la unión de CD 80/86 en la célula presentadora de antígenos al CD28 en las células T, son esenciales para mantener la activación de células T. Como un mecanismo regulatorio para prevenir la activación excesiva de células T, otro antígeno de células T llamado antígeno 4 de linfocito T citotóxico (CTLA-4) se regula en la superficie celular de células T activadas. El CTLA-4 se puede unir con una afinidad muy alta al CD80/86 en la célula presentadora de antígenos (los mismos ligandos para CD28 que inducen la activación de células T). La interacción CTLA-4-CD80/86 previene la unión de CD-28-CD80/86, induciendo la inhibición de células T. El abatacept es una proteína de fusión CTLA-4 que fue efectiva en el tratamiento del lupus de ratones por la prevención de la interacción CD28-CD 80/86 y se evalúa corrientemente en LES humano.
Rituximab (anti- CD 20 mAbs).
El CD 20 se expresa en las células B pero no en las células plasmáticas. El Rituximab es un anticuerpo monoclonal humanizado (quimérico) dirigido contra el CD 20, fue efectivo en el tratamiento de la artritis reumatoidea y linfoma no Hodgkin. La depleción significativa de células B concomitantemente con la mejoría clínica se observó en 11 de 17 pacientes con LES que recibieron tratamiento con rituximab. En otro estudio de 7 pacientes con LES y nefritis lúpica resistente a ciclofosfamida, la adición de rituximab resultó en mejoría clínica y reducción serológica de autoanticuerpos anti-ds-ADN.
Abetimus sódico.
El abetimus sódico (LJP 394) está compuesto por 4 cadenas idénticas de ADN ds, cada una conteniendo 20 bp de nucleótidos nativos no modificados. Un estudio reciente aleatorizado placebo-control de 317 pacientes con lupus con historia de compromiso renal y altos niveles de autoanticuerpos anti-ds ADN demostraron que el tratamiento con 100 mg/semana de abetimus por 22 meses disminuyó significativamente los niveles de autoanticuerpos anti-ds ADN pero no prolongó el tiempo hacia la falla renal al compararlo con placebo. Varios pacientes con LES tratados con abetimus revelaron reducción de la proteinuria, pero sin significación estadística. El último estudio demostró reducción de los autoanticuerpos anti-ds ADN con abetimus de sodio, pero la eficacia clínica de éste agente no está del todo definida.
Tratamiento específico basado en péptidos.
El péptido hCDRI (Edratide) es un péptido inmunomodulador derivado de un Id humano 16/6 en los anticuerpos anti-ADNn. Demostró ser beneficioso en lupus de ratones a través de una upregulation de células regulatorias CD4+CD25+FoxP3. La eficacia de éste péptido en el LES no está determinada.
El entendimiento del sistema inmune y de los mecanismos complejos que están involucrados en la patogénesis y el curso de enfermedades autoinmunes, especialmente el LES, habilita a desarrollar nuevos agentes biológicos específicos para un tratamiento efectivo y seguro del LES.
¿Qué aporta éste artículo a la práctica dermatológica?
El lupus eritematoso sistémico es una enfermedad multisistémica de etiología desconocida en la que la desregulación de los sistemas inmunes innatos y adaptativos tienen un efecto mayor en la patogénesis de la enfermedad. El tratamiento debe enfocarse a cada paciente de acuerdo a las manifestaciones de la enfermedad. Aunque no hay cura para el lupus eritematoso sistémico, el tratamiento actual, usando antiinflamatorios, antimaláricos, y agentes inmunosupresores, es bastante efectivo, pero son posibles los eventos adversos serios. Se han desarrollado recientemente nuevos agentes biológicos para el tratamiento de ésta enfermedad.
Comentario y resúmen objetivo: Dra. Geraldina Rodriguez Rivello