El trastorno del espectro autista (TEA) es un trastorno del desarrollo neurológico presente en el 2% al 3% de los niños en los EE. UU. Si bien su causa sigue siendo en gran medida desconocida, se asocian tanto variantes genéticas comunes como raras. Sin embargo, otros factores se asocian con la variación de rasgos, incluido el sexo. Se ha propuesto que las diferencias en la prevalencia entre sexos se deben a una mayor variabilidad genética en varones (VGM).

Estimaciones más precisas requieren un análisis de heredabilidad familiar basado en población, que incorpore interacciones gen-gen y agregación familiar. Para abordar la heredabilidad del TEA por sexo, se aprovechó una gran base de datos sueca basada en población para dilucidar los posibles mecanismos subyacentes a las diferencias sexuales en el TEA, calculando la heredabilidad en sentido estricto (es decir, genética aditiva) utilizando un diseño de estudio basado en hermanos y primos. 

Población. El estudio incluyó a todos los niños nacidos vivos, de un solo feto, de padres suecos nacidos entre el 1 de enero de 1985 y el 31 de diciembre de 1998, identificados a partir del Registro Médico de Nacimientos de Suecia.

Datos analíticos. Para evitar sesgos debido a diferencias en la duración del seguimiento y para optimizar la detección de los casos de TEA, se realizó un seguimiento de todos los individuos hasta los 19 años. Para reducir la confusión genética y la influencia de valores faltantes e identificadores parentales, se incluyeron solo niños nacidos de padres suecos, de la primera pareja de la madre y el padre, y se restringió el análisis a los primeros 3 hijos de madres en las generaciones de padres y abuelos, para reducir aún más el tamaño de la muestra.

Diagnósticos de TEA. En Suecia, todos los niños se someten a exámenes médicos y de desarrollo mental regulares. A los 4 años, se realiza una evaluación obligatoria del desarrollo (motora, del lenguaje, cognitiva y social). Los niños con sospecha de trastornos del desarrollo son derivados a un equipo especializado en una unidad de psiquiatría infantil o un servicio de rehabilitación. Los diagnósticos de atención especializada se informan al Registro Nacional de Pacientes de Suecia (RNP). Este incluye todos los diagnósticos de TEA de pacientes hospitalizados desde 1987 y ambulatorios desde 2001. Los diagnósticos se codifican utilizando la Clasificación Internacional de Enfermedades, Novena Revisión (CIE-9) y la Clasificación Estadística Internacional de Enfermedades y Problemas Relacionados con la Salud, Décima Revisión (CIE-10).

Covariables. Debido a que la incidencia de TEA aumentó rápidamente en los últimos 15 a 20 años, se incluyó el año de nacimiento del Registro Médico de Nacimientos. De manera similar, la edad de los padres se asocia con un mayor riesgo de TEA y se consideró como una covariable. La información sobre muerte y emigración del Registro de Población Total y Migración de Suecia ayudó a ajustar la censura en los análisis de sobrevida.

Análisis estadístico. Kaplan-Meier describe la incidencia de TEA específica por edad mediante 2 factores asociados con su prevalencia: sexo y año de nacimiento. Se consideró un valor de p < 0,05 bilateral como umbral de significación estadística. El análisis de datos se realizó desde agosto de 2022 hasta noviembre de 2023.

Se calcularon correlaciones tetracóricas para describir el patrón general de parentesco genético.

Una diferencia en la correlación entre pares hombre-hombre y pares mujer-hombre respalda una diferencia sexual en la asociación genética con el riesgo de TEA. La correlación tetracórica estima la asociación de variables binarias con propensiones subyacentes, normalmente distribuidas y continuas para desarrollar un rasgo, que no es directamente observable.

Modelos estadísticos. Se modeló la probabilidad de TEA utilizando una regresión binaria de efectos aleatorios con un enlace probit, con parámetros fijos para capturar los umbrales de riesgo y los términos de varianza que capturan las correlaciones debidas a varianza aditiva heredada. Se asumió que el estado de TEA de un individuo en un grupo era positivo cuando el riesgo pasaba de 0. Este riesgo se consideró una función de efectos tanto fijos como aleatorios. Los parámetros fijos capturaron las diferencias en la prevalencia de TEA. Los vectores de diseño de efectos fijos conocidos contenían como máximo un parámetro fijo para el sexo (masculino = 1 y femenino = 0), año de nacimiento (1985-1986, 1987-1989, 1990-1991, 1992-1994 y 1995-1998), y categorías de edad paterna (≤28 años, 29-32 años y ≥33 años) y materna (≤25 años, 26-30 años y ≥31 años) al nacer; e interacciones entre el sexo y el año de nacimiento, la edad paterna y la edad materna.

Los niveles categóricos se basaron en quintiles para el año de nacimiento y terciles para la edad de los padres. Los efectos aleatorios fueron los efectos genéticos aditivos y ambientales compartidos. Un componente de varianza capturó la correlación debida a las variantes genéticas aditivas heredadas directamente de los padres, con un valor de 0,5 para 2 hermanos de padre y madre, 0,125 para 2 primos, y 0 en caso contrario. Otro componente capturó la correlación de un entorno infantil compartido, con un valor de 1 para hermanos de padre y madre y 0 en caso contrario. Por último, el modelo incluyó un componente aleatorio residual, que capturó todos los demás efectos, no correlacionados para todos los individuos, que conceptualmente también abarca factores genéticos no compartidos.

Estimación de la heredabilidad específica por sexo. Se calcularon los IC 95% bilaterales utilizando técnicas de estimación que permitieron controlar más variables y utilizar datos individuales sin dividir los datos por sexo, resultando en un mayor poder estadístico.  Primero, se ajustó el modelo para permitir una comparación con estudios de heredabilidad anteriores en la misma población considerando el sexo como único parámetro fijo. A continuación, el modelo se ajustó adicionalmente por año de nacimiento e interacción entre sexo y año de nacimiento. La edad paterna se asocia con una mayor tasa de variantes de novo asociadas con TEA; debido a que estas variantes no se incluirían en los efectos genéticos aditivos heredados, se realizaron ajustes para los mismos. Los modelos complementarios utilizaron una parametrización alternativa para la edad de los padres y se ajustaron para la edad gestacional.

Análisis exploratorios: evaluación de escenarios alternativos. Se asumió que el efecto residual específico en las mujeres (que captura una multitud de factores) era la causa subyacente de la diferencia en la heredabilidad, más que la mayor variación genética en los hombres. 

El conjunto de datos analíticos incluyó un total de 1.047.649 individuos de 456.832 familias (51,38% hombres). A los 19 años, 12.226 individuos (1,17%) recibieron un diagnóstico de TEA, incluidos 8128 hombres (1,51%) y 4098 mujeres (0,80%). La distribución de la edad y el año de nacimiento de los padres fue similar para hombres y mujeres. La prevalencia específica por sexo y año de nacimiento mostró tasas acumuladas de diagnóstico de TEA más altas para los hombres, así como para las cohortes de nacimiento posteriores (0,46% para jóvenes de 19 años nacidos entre 1985 y 1989, 0,46% para los nacidos entre 1985 y 1989 y 2,36% para los jóvenes de 19 años nacidos entre 1995 y 1998).

Correlaciones entre hermanos y primos. La correlación se estimó en 0,45 (IC 95%, 0,40-0,51) para los pares de hermanos y 0,37 (IC 95%, 0,29-0,47) para los pares de hermanas. Para los pares de primos, las correlaciones correspondientes se estimaron en 0,10 (IC 95%, 0,05-0,17) y 0,12 (0,03-0,23), pero con intervalos de confianza superpuestos para hombres y mujeres tanto para hermanos como para primos. Por lo tanto, en presencia únicamente del componente genético, y asumiendo una carga genética compartida del 50% para los hermanos y del 12,5% para los primos, se esperaría una heredabilidad del 90% vs. 75% estimada a partir de los hermanos varones y mujeres y del 81,6% vs. 98,4% estimada a partir de primos varones y mujeres. Estas estadísticas resumidas sugieren una varianza genética masculina un 15% más alta utilizando solo hermanos, pero una varianza genética 16,8% más baja y una heredabilidad femenina del 98,4% utilizando solo primos. Sin embargo, estas correlaciones brindan estimaciones imprecisas de las diferencias en la heredabilidad y no tienen en cuenta las diferencias en la prevalencia entre sexos y año de nacimiento ni ajustan otros posibles factores de confusión.

Estimaciones de heredabilidad. Para todos los modelos, los efectos ambientales compartidos fueron cercanos a 0 y no fueron estadísticamente significativos. La heredabilidad general se estimó en 83,2% (IC 95%, 79,3%-87,0%), después de ajustar por año de nacimiento. El ajuste por edad paterna y materna (parámetros potencialmente informativos para una mayor variación debido a variantes de novo) dio como resultado un mejor ajuste del modelo y una estimación de heredabilidad del 82,6% (IC 95%, 78,7%-86,4%). La heredabilidad condicional específica del sexo, ajustando por año de nacimiento, interacción entre sexo y año de nacimiento, y edad materna y paterna, se estimó en 87% para varones (IC 95%, 81,4%-92,6%) y 75,7% para mujeres (IC 95%, 68,4%-83,1%), con una diferencia entre sexos estimada en 11,3%. La parametrización alternativa para la edad parental o el ajuste por edad gestacional no modificaron las estimaciones.

Análisis exploratorios: evaluación de escenarios alternativos. Suponiendo que el riesgo residual específico femenino es el que subyace a la diferencia en la heredabilidad más que una mayor varianza genética en los hombres, el conjunto de factores que contribuyen a la varianza femenina tendría que ser responsable del 37% de la prevalencia de TEA en mujeres. Si, en cambio, se supone que hay un único factor binario que explica la diferencia en la heredabilidad, este factor debe ser muy prevalente o muy grande. Como ejemplo hipotético, si la diferencia sexual en la varianza se debe a un único factor no observado en las mujeres, y se presenta en el 6% de ellas, tendría que aumentar el riesgo de TEA en más de 10 veces. Si se presenta solo en el 1% de las mujeres, debería aumentar el riesgo de TEA en casi 40 veces. Incluso con una prevalencia tan alta como del 6%, el factor tendría que ser lo suficientemente grande como para cambiar la prevalencia femenina de TEA en una población del 0,5% al ​​5,5%. 

Para el conocimiento de los autores, este estudio de cohorte es el primero basado en la familia y la población que estima las asociaciones específicas de sexo de factores genéticos y no heredados con la propensión al TEA.

Utilizando una muestra nacional de Suecia con diagnósticos de TEA comprobados clínicamente, se demostró una diferencia modesta, pero estadísticamente significativa, en la heredabilidad entre sexos. Esta diferencia en la heredabilidad femenina y masculina, ajustando las diferencias en la prevalencia de TEA por sexo, año de nacimiento y edad materna y paterna, se estimó en 11,3%. El ajuste adicional por edad gestacional, un factor principalmente ambiental, no modificó las estimaciones. En coincidencia con estudios previos, no hubo respaldo para contribuciones ambientales compartidas, y la heredabilidad en sentido estricto en la población general se estimó en aproximadamente 80%, y el 20% restante se explicó por efectos específicos individuales.

Estos resultados indican que una porción relativamente mayor de diagnósticos de TEA se puede explicar por fuentes genéticas aditivas en varones en relación con las mujeres. También es posible que las mujeres se vean menos afectadas por fuentes genéticas aditivas, o sean particularmente vulnerables a otras fuentes de riesgo.

Estas otras fuentes de riesgo (denominadas aquí como riesgo residual) podrían surgir de (1) factores ambientales clásicos encontrados en el entorno construido, (2) diferencias en el entorno cultural que conducen a diferencias de determinación o diagnóstico, (3) fuentes genéticas no heredadas de forma aditiva (ej., variantes de novo) o (4) déficits en el modelo o sus supuestos, como interacciones entre factores de riesgo genéticos o genes y el entorno (ej., toxinas, contaminación y efectos maternos como diabetes tipo 1 o artritis reumatoide). También se deben considerar factores conductuales clínicos adicionales, como la presentación típica femenina del autismo (fenotipo femenino del autismo) o variantes de novo y variación de raras variantes no heredadas de forma aditiva o interacciones gen-ambiente. Estos efectos podrían examinarse en muestras genotipadas (donde los portadores de variantes de novo podrían excluirse antes de calcular la heredabilidad específica del sexo) o utilizando modelos biológicos para comprender las posibles interacciones gen-ambiente. Sin embargo, los análisis de sensibilidad sugirieron que los factores residuales por sí solos no pueden explicar las diferencias de prevalencia del TEA entre los sexos. Además, un factor asociado con la tasa de variantes de novo es la edad de los padres, tanto paterna como materna, que se ajustó en este modelo, con solo diferencias menores en las estimaciones de heredabilidad.

Las estimaciones de heredabilidad previas se basan en modelos estadísticos donde se asumen varianzas iguales para hombres y mujeres, lo que resulta en una heredabilidad igual, y donde el sexo se incluye como un factor fijo para ajustar las diferencias en la prevalencia. Estos modelos coinciden con la teoría del efecto protector femenino (EPF), según la cual las mujeres requieren un umbral genético más alto para ser diagnosticadas con TEA, lo que resulta en una prevalencia menor en comparación con los hombres. Sin embargo, la investigación existente muestra un respaldo mixto para el modelo EFP. Una implicación del modelo EFP es que se esperaría que la propensión familiar a TEA se acumule de manera asintomática en las hermanas de los probandos afectados, quienes incurrirían en tasas elevadas de TEA en su descendencia. Sin embargo, un estudio poblacional previo que se superpone en gran medida con el estudio actual no respaldó esta posibilidad.

Curiosamente, un modelo que permite la heredabilidad específica por sexo ofrece una explicación alternativa a la diferencia en la prevalencia del TEA. Si los hombres son más vulnerables al riesgo genético aditivo, este modelo sería coherente con la VGM y otros modelos que proponen una interacción entre el sexo y el riesgo genético. Sin embargo, las 2 teorías de EFP y VGM no son mutuamente excluyentes y podrían coexistir. 

Este estudio tiene múltiples fortalezas. Incluye datos de una gran muestra poblacional a nivel nacional de un sistema de salud utilizado públicamente, lo que garantiza una inclusión en el estudio libre de sesgos de selección. El seguimiento extendido de 19 años minimizó los sesgos de las diferencias en la edad de diagnóstico. La extensión de un método publicado previamente para aproximar la probabilidad redujo el tiempo de cálculo, permitiendo la inclusión de familias más grandes y más variables de control para estimar las varianzas por sexo.

Este estudio también tiene varias limitaciones. Los resultados se basan solamente en individuos de origen sueco, y solo se incluyeron a los primeros 3 hermanos o primos nacidos en cada familia. El enfoque de separar la genética aditiva, el entorno compartido y otras contribuciones se basó en varios supuestos no comprobables. Además, los diagnósticos de TEA pueden confundirse por el sexo y las tendencias temporales. Esto es posible dado que las normas en los procedimientos diagnósticos y los cambios sociales a lo largo del tiempo pueden haber afectado a hombres y mujeres de manera diferente, a pesar de que la proporción de sexos se ha mantenido estable. Para abordar esto, se incluyeron parámetros fijos no solo para el sexo y el año de nacimiento, sino también para sus interacciones. Además, tanto la variación genética común como la rara se asocian con el riesgo de TEA; sin embargo, este estudio no pudo determinar si estas variaciones contribuyen por igual a las diferencias de sexo en el riesgo de TEA. Tampoco se supo en qué medida la diferencia en la varianza genética estimada puede atribuirse a diferencias fenotípicas entre hombres y mujeres (por ejemplo, prevalencia de TEA con y sin condiciones comórbidas). Estudios futuros podrían explorar las contribuciones de las interacciones entre genes y ambiente y las causas subyacentes de las diferencias estimadas en la heredabilidad incorporando la gravedad del TEA, las condiciones coexistentes y la edad del primer diagnóstico al sexo. 

En base a datos poblacionales de Suecia, este estudio de cohorte halló que la variabilidad genética en la propensión al TEA difiere entre hombres y mujeres, lo que indica que algunas de las causas subyacentes de la condición pueden diferir entre los 2 sexos. La proporción sexual sesgada en el TEA puede, en parte, explicarse por diferencias en la varianza genética entre sexos. Este descubrimiento abre nuevas vías para futuras investigaciones destinadas a obtener una comprensión más profunda de la prevalencia del TEA.

Traducción y resumen objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol