Actualización sobre infertilidad masculina

La infertilidad se debe total o parcialmente al hombre en aproximadamente la mitad de las parejas infértiles. Aunque muchas parejas pueden lograr un embarazo con inseminación intrauterina (IIU) y tecnologías de reproducción asistida (TRA) (fertilización in vitro [FIV] con o sin inyección intracitoplasmática de espermatozoides [ICSI]), la evaluación del varón es importante para dirigir la terapia de la manera más apropiada. Algunas condiciones de factor masculino son tratables con terapia médica o quirúrgica, y otras pueden requerir esperma de donante o adopción. Algunas condiciones son potencialmente mortales, mientras que otras tienen implicaciones genéticas y de salud para el paciente y la posible descendencia. La evaluación masculina es necesaria para determinar adecuadamente el manejo del paciente y la pareja. Sin un estudio adecuado, la pareja femenina puede buscar opciones de tratamiento innecesariamente costosas, que requieren mucho tiempo y son invasivas.

La infertilidad masculina se diagnostica típicamente por uno o más factores que pueden incluir calidad anormal del semen o de los parámetros funcionales del esperma; anomalías anatómicas, endocrinas, genéticas, funcionales o inmunológicas del sistema reproductor masculino; o condiciones sexuales incompatibles con la capacidad de depositar semen en la vagina.

 > Evaluación

Los médicos deben incluir la historia reproductiva durante la evaluación inicial del varón para determinar la fertilidad (Principio clínico). También deben incluir uno o más análisis de semen (AS). (Recomendación fuerte; Nivel de evidencia: Grado B)

Los médicos deben informar a los pacientes con infertilidad que los límites inferiores de la OMS para los parámetros del semen se basan en el quinto percentil más bajo de los valores para varones fértiles cuyas parejas quedaron embarazadas en ≤ 12 meses. Los parámetros del semen son medidas biológicas altamente variables y pueden fluctuar sustancialmente de una prueba a otra. Por lo tanto, es importante tener en cuenta al menos 2 AS obtenidos con un mes de diferencia, especialmente si el primer AS tiene parámetros anormales.

Cada prueba debe considerarse individualmente para evaluar su precisión y confiabilidad, y los resultados de una modalidad de prueba no deben extrapolarse a otras. En este momento, no existe sustituto para la información proporcionada por las pruebas de SA realizadas en un laboratorio de andrología especializado para una evaluación integral de la fertilidad masculina.

Los expertos en reproducción deben evaluar a los pacientes con una historia clínica completa y un examen físico, así como otras pruebas dirigidas, cuando así lo indique uno o más parámetros anormales del semen o una presunta infertilidad. (Opinión de expertos)

La evaluación masculina puede informar a algunas parejas sobre opciones de tratamiento distintas a la IIU y la TRA. Por ejemplo, la mejora de los parámetros del semen después de la corrección del varicocele puede reducir la intensidad del tratamiento necesario para la pareja femenina. El tratamiento de otros problemas masculinos puede mejorar los parámetros del semen y/o disminuir los niveles de daño del ADN del esperma. Estas mejoras en la salud reproductiva masculina pueden permitir que las parejas conciban mediante tecnologías menos invasivas y más accesibles, o por relaciones sexuales.

En parejas con ciclos fallidos de TRA o pérdidas recurrentes de embarazos (≥ 2), los médicos deben evaluar a la pareja masculina. (Recomendación moderada; Nivel de evidencia: Grado C)

En este entorno clínico, las parejas masculinas deben ser evaluadas por expertos en reproducción y se debe considerar la realización de pruebas de cariotipo y fragmentación del ADN de los espermatozoides.

 > Factores del estilo de vida y relaciones entre la infertilidad y la salud general

Los médicos pueden analizar factores de riesgo (ej. estilo de vida, uso de medicamentos, exposición ambiental y ocupacional) asociados con infertilidad masculina, aunque los datos sean limitados (Recomendación condicional; Nivel de evidencia: Grado C)

Los médicos deben analizar con los pacientes las estrategias para disminuir o prevenir la exposición a los factores de riesgo de infertilidad.

 > Diagnóstico y evaluación

Se debe evaluar a los varones azoospérmicos con examen físico, volumen y pH del semen y niveles séricos de hormona folículo estimulante (FSH) para diferenciar la obstrucción del tracto genital de la producción de esperma alterada. (Opinión de expertos)

La azoospermia se define como la ausencia de espermatozoides en el eyaculado. Cuando un análisis de semen muestra azoospermia, se debe centrifugar el eyaculado y resuspender el sedimento en un pequeño volumen de plasma seminal y examinarlo con microscopio para detectar espermatozoides raros. Se sospecha azoospermia obstructiva si el examen físico revela testículos de tamaño normal, completamente descendidos en el escroto y epidídimos dilatados y/o indurados bilateralmente con o sin ausencia de conductos deferentes, con niveles de FSH generalmente < 7,6 UI/L. Por el contrario, cuando los testículos están atróficos, especialmente con FSH > 7,6 UI/L, es más probable la falla espermatogénica (azoospermia no obstructiva). Un eyaculado azoospérmico de bajo volumen y pH ácido es indicativo de obstrucción distal en el tracto genital. Esto se observa comúnmente ante ausencia bilateral congénita de los conductos deferentes (ABCCD) u obstrucción del conducto eyaculador (OCE). La obstrucción distal que limita o impide la contribución de la vesícula seminal conducirá a un volumen de eyaculado bajo (<1,4 mL) con semen ácido (pH < 7,0). Los hombres con un pH seminal normal tienen pocas probabilidades de tener estas formas de obstrucción completa del tracto genital distal.

Se debe recomendar la realización de pruebas de cariotipo para los hombres con infertilidad primaria y azoospermia o concentración de espermatozoides < 5 millones/ml cuando se acompaña de FSH elevada, atrofia testicular o producción de espermatozoides alterada. (Opinión de expertos)

Las anomalías del cariotipo son las anomalías genéticas más comunes que causan infertilidad masculina. Pueden ser anomalías numéricas cromosómicas, como el síndrome de Klinefelter (presencia de cromosomas X adicionales). Las anomalías estructurales (deleciones, duplicaciones, inversiones de una región de un cromosoma autosómico o sexual) también pueden provocar espermatogénesis deficiente o ausente.

Se debe recomendar un análisis de microdeleción del cromosoma Y en varones con infertilidad primaria y azoospermia o concentración de espermatozoides ≤ 1 millón/ml cuando se acompaña de FSH elevada, atrofia testicular o producción de espermatozoides alterada. (Recomendación moderada; nivel de evidencia: Grado B)

Las microdeleciones del cromosoma Y están presentes en el 8% al 12% de los varones con azoospermia no obstructiva y en el 3% al 7% de los varones con oligospermia grave y pueden resultar de errores que ocurren durante la recombinación homóloga durante la meiosis debido a la estructura palindrómica del cromosoma. La región del factor de azoospermia (AZF) en el brazo largo del cromosoma masculino humano consta de 3 áreas que codifican genes involucrados en la espermatogénesis (AZFa, AZFb, AZFc). No se han recuperado espermatozoides por extracción mediante microdisección (micro-TESE) en las microdeleciones completas de AZFa, AZFb, AZFab o AZFabc. Los varones con microdeleciones aisladas de AZFc pueden experimentar oligospermia o azoospermia grave. En varones con deleciones de AZFc y azoospermia, es posible encontrar espermatozoides por micro-TESE en ~50% de los casos. Cuando se obtienen espermatozoides, dado el riesgo de que la progenie masculina herede una deleción de AZFc y, por lo tanto, también sea infértil, se debe asesorar a los varones sobre estos riesgos y considerar la realización de pruebas genéticas preimplantacionales con TRA, ya que algunas parejas pueden favorecer la selección de embriones femeninos para una futura implantación para evitar una progenie masculina con infertilidad congénita.

El Panel recomienda realizar pruebas de detección de microdeleciones del cromosoma Y en varones azoospérmicos sospechosos de tener una producción de espermatozoides deteriorada y en varones con oligospermia grave cuando las concentraciones de esperma son ≤ 1 millón de espermatozoides/ml.

 > Evaluación por imágenes

Los médicos no deben realizar de manera rutinaria una ecografía escrotal en la evaluación inicial del varón infértil. (Opinión de expertos)

Se desaconseja el uso rutinario de la ecografía para investigar un presunto varicocele, ya que el tratamiento de los varicoceles no palpables no se asocia con mejora en los parámetros del semen ni en las tasas de fertilidad. Esto contrasta con la corrección de los varicoceles palpables, que produce una mejora tanto en la calidad del semen como en la fertilidad. La ecografía escrotal se puede usar para confirmación pre-quirúrgica del varicocele y evaluar el éxito del procedimiento.

Los médicos no deben realizar ecografía transrectal (ETR) ni resonancia magnética (RM) pélvica como parte de la evaluación inicial del varón infértil. Pueden recomendarlas en hombres con AS sugestivo de OCE (ej. semen azoospérmico, ácido, con un volumen < 1,4 ml, testosterona sérica normal, y conducto deferente palpable). (Opinión de expertos)

Las imágenes pélvicas buscan identificar la anatomía de las estructuras primarias involucradas en la eyaculación. La ETR puede ser útil para identificar la obstrucción del tracto genital distal que conduce a azoospermia obstructiva u oligoespermia grave con muy baja motilidad, como la observada en la OCE. La RM pélvica puede brindar mediciones más precisas de la dilatación del conducto eyaculador y de la vesícula seminal, y caracterizar los quistes de próstata, incluidos los paramedianos y de línea media, que pueden causar obstrucción del conducto eyaculador.

Se debe sospechar una obstrucción distal del tracto genital masculino cuando el volumen de eyaculación es bajo (<1,4 ml), con semen ácido (pH < 7,0). La mayoría no tendrá fructosa en el semen, que muestra bajo volumen, acidez, azoospermia u oligospermia con muy baja motilidad. En estos hombres, se debe considerar la ETR o la RM pélvica para evaluar anomalías anatómicas. El semen normal deriva del líquido testicular (~10%), prostático (~20%) y seminal (~70%). Todos los componentes son sensibles a los andrógenos, por lo que los hombres con deficiencia de testosterona pueden tener un volumen de semen bajo. Además, el líquido seminal es alcalino. La obstrucción que limita o impide la contribución de la vesícula seminal conducirá a un semen ácido. Es poco probable que los hombres con un pH seminal normal tengan una obstrucción completa del tracto genital distal.

Las anomalías congénitas también pueden afectar la anatomía normal del conducto genital. Las mutaciones en el gen CFTR pueden conducir a agenesia/atresia de los vasos y de la vesícula seminal. En la ABCCD, las imágenes pélvicas no contribuyen al diagnóstico o al tratamiento, por lo que no deben realizarse para la evaluación de estos hombres infértiles. El dolor eyaculatorio puede requerir ETR o RM pélvica, ya que el diagnóstico de obstrucción puede llevar a recomendaciones de tratamiento para mejorar la sintomatología. En hombres con eyaculación y volumen de semen normales, las imágenes pélvicas no deben incluirse en la evaluación.

 > Recuperación de esperma

En hombres con azoospermia no obstructiva que se someten a una recuperación de esperma, se debe realizar una micro-TESE. (Recomendación moderada; Nivel de evidencia: Grado C)

La micro-TESE es un procedimiento quirúrgico que implica una amplia apertura de la túnica albugínea para examinar múltiples regiones de tejido testicular, con un riesgo limitado de desvascularización del tejido. La TESE convencional se ha asociado con niveles disminuidos de testosterona posoperatoria y muchos hombres con azoospermia no obstructiva (ANO) tienen deficiencia de testosterona basal. Se observa un menor efecto en los niveles de testosterona después de la micro-TESE que con la TESE convencional, pero la deficiencia de testosterona que requiere reemplazo sigue siendo un riesgo, incluso después de la micro-TESE.

En hombres sometidos a recuperación quirúrgica de esperma, la inyección intracitoplasmática de esperma puede realizarse con esperma fresco o criopreservado. (Recomendación condicional; Nivel de evidencia: Grado C)

En la azoospermia obstructiva, normalmente hay espermatozoides adecuados para permitir la criopreservación de esperma con una alta probabilidad de sobrevida para su uso en TRA. No existen diferencias sustanciales en las tasas de éxito de la FIV, por lo que la recuperación de esperma y la criopreservación pueden realizarse antes de la TRA. La elección entre esperma fresco y criopreservado a menudo depende de las preferencias del laboratorio de TRA.

Para hombres con ANO, algunos centros prefieren la extracción de esperma antes de la FIV porque la pareja femenina puede ahorrarse la necesidad de pasar por la FIV si no se encuentran espermatozoides. Otros centros prefieren la recuperación simultánea de esperma con TRA porque la cantidad de espermatozoides obtenidos puede ser limitada y es posible que los espermatozoides no sobrevivan a la criopreservación y la descongelación. Para aquellas parejas en las que el hombre tiene ANO y los espermatozoides sobreviven a la congelación y descongelación, la TRA es posible con esos espermatozoides.

En los hombres con azoospermia por obstrucción que se someten a recuperación quirúrgica de esperma, este se puede extraer de testículo o epidídimo. (Recomendación condicional; Nivel de evidencia: Grado C).

Si bien los estudios son de baja calidad, las tasas de fertilización, embarazo y nacidos vivos fueron similares para los espermatozoides derivados del epidídimo y testículo en hombres con azoospermia por obstrucción. Se debe evitar la recuperación de espermatozoides del epidídimo ante reconstrucción microquirúrgica futura por el riesgo de cicatrización y obstrucción.

Se puede considerar la utilización de espermatozoides testiculares en hombres no azoospérmicos con un índice de fragmentación del ADN (IFA) espermático elevado. (Principio clínico)

El uso de espermatozoides testiculares en hombres no azoospérmicos con IFA elevado proporciona una opción alternativa para el tratamiento de la fertilidad. La aspiración de espermatozoides testiculares (siglas en inglés, TESA) o la extracción de espermatozoides testiculares (TESE), pueden ofrecer espermatozoides viables con IFA más bajo, lo que mejora potencialmente las posibilidades de una reproducción asistida exitosa. En el caso de parejas con niveles elevados de fragmentación del ADN espermático, también es recomendable ver opciones de tratamiento alternativas, como modificaciones del estilo de vida, reparación de varicocele y uso del procesamiento microfluídico como técnica de procesamiento espermático.

Se puede tratar la infertilidad asociada con eyaculación retrógrada con simpaticomiméticos (con o sin alcalinización y/o cateterización uretral), eyaculación inducida o recuperación quirúrgica de espermatozoides. (Opinión de expertos)

Puede existir eyaculación retrógrada (ER) parcial concurrentemente con eyaculación anterógrada parcial. Si la muestra anterógrada es suficiente para la reproducción, ya sea natural o con asistencia médica, puede no ser necesario ningún tratamiento. Sin embargo, si el eyaculado anterógrado es deficiente y hay ER sustancial, como se demuestra en el análisis de orina post eyaculatorio, pueden requerirse diversas terapias (ej., simpaticomiméticos orales con alcalinización de orina y/o instilación de medios de lavado de esperma en la vejiga mediante un catéter uretral antes del clímax, con recuperación de esperma de la vejiga). La eyaculación inducida y la recuperación quirúrgica de esperma también son opciones en este contexto.

 > Azoospermia obstructiva, incluyendo la infertilidad posterior a la vasectomía

En hombres infértiles con OCE, se puede considerar la resección transuretral de los conductos eyaculadores (RTUCE) y/o la extracción quirúrgica de esperma. (Opinión de expertos)

La oclusión de la vesícula seminal es poco frecuente en varones infértiles. Si el diagnóstico se confirma o sospecha con ETR o RM pélvica, se debe tratar. Los hallazgos que sugieren obstrucción incluyen un diámetro anteroposterior de la vesícula seminal > 15 mm, un calibre del conducto eyaculador (>2,3 mm) o una ampolla vascular dilatada (>6 mm), así como quistes prostáticos (quiste prostático de la línea media o paramediano/del conducto eyaculador). Si un aspirado de vesícula seminal revela la presencia de espermatozoides en un varón azoospérmico, se puede ofrecer la RTUCE. Su objetivo es resolver la obstrucción del conducto eyaculador y así permitir que los espermatozoides ingresen al eyaculado, que se puede utilizar para la concepción sin asistencia, la inseminación intrauterina (IIU) o la tecnología de reproducción asistida (TRA).

 > Intervenciones médicas y nutracéuticas para la fertilidad

Los médicos pueden tratar la infertilidad masculina con tecnologías de reproducción asistida. (Opinión de expertos)

El tratamiento de FIV requiere más de una semana de estimulación ovárica, procedimientos para la recuperación de ovocitos y transferencia intrauterina de embriones; cada intento normalmente permite una tasa de partos vivos del 37% por ciclo de FIV iniciado. Los resultados de embarazos y nacimientos vivos están estrechamente relacionados con la edad de la mujer, con un éxito progresivamente menor a medida que aumenta la edad (> 35 años). Aproximadamente el 12,5% de todos los partos son de gemelos, y pueden producirse embarazos adicionales de un ciclo de FIV si hay embriones adicionales disponibles para criopreservación.

Un paciente con hipogonadismo hipogonadotrópico se debe evaluar para determinar la etiología del trastorno y el tratamiento según el diagnóstico. (Principio clínico)

La terapia con testosterona exógena se prescribe a menudo a pacientes con hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático (HHI), pero este tratamiento inhibe la producción intratesticular de testosterona y suprime la espermatogénesis, perjudicando la fertilidad. Este es un problema común en varones púberes con HHI, que a menudo comienzan con testosterona exógena para la inducción puberal, pero a veces continúan hasta la edad adulta y sus años reproductivos.

El fármaco de primera línea habitual para el tratamiento del HHI para restaurar la producción de testosterona y la espermatogénesis es la gonadotropina coriónica humana (hCG). El grado de respuesta se correlaciona con el tamaño testicular antes del tratamiento. El tratamiento inicial es con inyecciones de hCG (500-2500 UI, 2-3 veces/semana) seguidas de inyecciones de FSH, cuando esté indicado, después de que los niveles de testosterona se normalicen. Si la terapia médica para el hombre con HHI no logra un embarazo, pero se encuentran algunos espermatozoides en el eyaculado, se recomienda la derivación para IIU o TRA.

Para el hombre interesado en la fertilidad actual o futura, los médicos no deben prescribir terapia de testosterona exógena. (Principio clínico)

La administración de testosterona exógena proporciona retroalimentación negativa al hipotálamo y la hipófisis, lo que puede resultar en la inhibición de la secreción de gonadotropina. Dependiendo del grado de supresión inducida por testosterona, la espermatogénesis puede disminuir o cesar por completo, lo que resulta en oligospermia o azoospermia. Aunque se recuperan espermatozoides en el eyaculado en la mayoría de los hombres azoospérmicos después del cese de la terapia con testosterona, el tiempo de recuperación puede ser prolongado. Por lo tanto, la terapia exógena con testosterona debe evitarse en hombres que buscan o planean tener familia en un futuro próximo. En aquellos que buscan la paternidad en un futuro más lejano, se puede ofrecer terapia con testosterona, asesorando al paciente sobre los efectos inhibidores de la testosterona en la espermatogénesis y el tiempo requerido para la reanudación de la misma. Algunos hombres, a pesar de la interrupción de la terapia con testosterona, nunca recuperan por completo la producción de esperma y pueden permanecer infértiles o subfértiles y, por lo tanto, pueden requerir futuros tratamientos de fertilidad.

Los médicos deben advertir a los pacientes que los beneficios de los suplementos (ej. antioxidantes, vitaminas) son de dudosa utilidad clínica en el tratamiento de la infertilidad masculina. (Recomendación moderada; Nivel de evidencia: Grado B)

Los datos existentes son inadecuados para brindar recomendaciones sobre agentes específicos para usar con este propósito.

En pacientes con azoospermia no obstructiva, los médicos pueden informar al paciente de los datos limitados que respaldan la manipulación farmacológica con moduladores selectivos del receptor de estrógeno, inhibidores de la aromatasa y gonadotropinas antes de la intervención quirúrgica. (Recomendación condicional; Nivel de evidencia: Grado C)

Para cualquier paciente con ANO, sería ideal optimizar la espermatogénesis y, por lo tanto, las posibilidades de recuperación de espermatozoides. Los MSRE, los inhibidores de la aromatasa y la hCG se han utilizado fuera de indicación para optimizar las hormonas reproductivas masculinas con el objetivo de inducir la liberación de espermatozoides en el eyaculado o mejorar las tasas de recuperación quirúrgica de espermatozoides. Desafortunadamente, solo un subconjunto de hombres será elegible para esta terapia, y hay datos limitados con respecto a los resultados del tratamiento con el uso pre-quirúrgico de estos agentes.

 > Terapias gonadotóxicas y preservación de la fertilidad

Los médicos deben alentar a los hombres a almacenar esperma, preferiblemente múltiples muestras, antes de comenzar la terapia gonadotóxica u otro tratamiento contra el cáncer que pueda afectar la fertilidad masculina. (Opinión de expertos)

A un paciente se le debe ofrecer la oportunidad, si es médicamente factible, de almacenar esperma antes de las terapias gonadotóxicas.  En el caso de que el paciente no pueda eyacular, se puede considerar la electroeyaculación o TESE; para los hombres sin espermatozoides viables en el eyaculado, la TESE es una opción.

Los médicos deben informar a los hombres que buscan la paternidad y que son persistentemente azoospérmicos después de terapias gonadotóxicas que la extracción de espermatozoides testiculares por microdisección es una opción de tratamiento. (Recomendación fuerte; Nivel de evidencia: Grado B)

La micro-TESE se ha convertido en un pilar del tratamiento del hombre con ANO cuando los espermatozoides azoospérmicos no están relacionados con la terapia gonadotóxica, con tasas de respuesta del 40% al 60%. Si bien la experiencia es extensa en la población sin cáncer, hay significativamente menos experiencia con el uso de micro-TESE en hombres expuestos a terapias gonadotóxicas.

La revolución genómica ha logrado una mejora considerable de las capacidades diagnósticas para definir etiologías precisas, comorbilidades y, eventualmente desarrollar tratamientos médicos para varones infértiles para mejorar su potencial de fertilidad y su salud general.

El impacto de ciertos estilos de vida y comportamientos sigue siendo relativamente desconocido. Por ejemplo, el vapeo y el consumo de cannabis son muy frecuentes en adultos jóvenes, pero los efectos a corto y largo plazo de estos agentes en la salud reproductiva siguen sin estar claros.

Si bien la obesidad y el síndrome metabólico pueden perjudicar la fertilidad masculina a través de numerosos mecanismos fisiopatológicos, la capacidad de restaurar el potencial reproductivo a través de la pérdida de peso y la mejora de la salud metabólica sigue siendo poco estudiada. La aparición de la clase de agonistas de los receptores del péptido similar al glucagón-1 está demostrando ser muy eficaz en el tratamiento de la obesidad y la diabetes tipo 2; el efecto de estas terapias en la salud reproductiva aún se está por determinar.

El futuro parece prometedor para mejorar la salud y la fertilidad del hombre infértil a través de la medicina de precisión y la tecnología.

 Traducción y resumen objetivo: Dra. María Eugenia Noguerol