Se prevé que la carga mundial de la enfermedad de Parkinson aumente en las próximas décadas a medida que aumente el número y la proporción de adultos mayores. Durante dos siglos, la enfermedad de Parkinson se ha diagnosticado clínicamente sobre la base del síndrome motor característico de bradicinesia acompañado de temblor en reposo, rigidez y deterioro del reflejo postural, todo en gran medida el resultado de la disfunción dopaminérgica en el sistema nigroestriatal. Los avances en nuestra comprensión de la enfermedad sugieren que puede ser posible una definición biológica, pero aún quedan muchas preguntas. En esta revisión, se utiliza la definición clínica de la enfermedad de Parkinson.

La incidencia y prevalencia de la enfermedad de Parkinson aumenta con la edad, con una proporción hombre: mujer de aproximadamente 2:1. En varios estudios, las tasas de incidencia varían de 47 a 77 casos por 100.000 personas de 45 años o más y de 108 a 212 casos por 100.000 personas de 65 años o más. La prevalencia del trastorno es de aproximadamente 572 casos por 100.000 personas de 45 años o más. La mortalidad ajustada por edad y sexo se ha estimado en aproximadamente el 60%, que es más alta que la mortalidad en la población general.

Aunque el síndrome motor del parkinsonismo, atribuible a la pérdida de neuronas dopaminérgicas, sigue siendo la piedra angular del diagnóstico, la enfermedad de Parkinson es un trastorno neurológico multisistémico. Los síntomas no motores incluyen trastornos del sueño, deterioro cognitivo, alteración del estado de ánimo y del afecto, disfunción autonómica (estreñimiento, trastornos urogenitales e hipotensión ortostática) y síntomas sensoriales (hiposmia y dolor). Los síntomas no motores (hiposmia y trastorno de conducta del sueño REM, que se caracteriza por la pérdida de la atonía normal durante el sueño REM y movimientos de las extremidades que simulan correr o agitarse) suelen preceder a la aparición de los síntomas motores en muchos años.

Aunque ninguna técnica de imagen puede confirmar el diagnóstico de la enfermedad de Parkinson, la visualización del sistema dopaminérgico estriatal (principalmente con el uso de SPECT) puede diferenciar entre la enfermedad de Parkinson y trastornos como el temblor esencial. La sensibilidad y especificidad de la SPECT con 123 I-ioflupano son del 90% o más, y una revisión sistemática mostró que el uso de estas técnicas condujo a cambios en el diagnóstico en el 31% de los participantes del estudio y cambios en el tratamiento en el 54%.

La resonancia magnética de cerebro puede identificar cambios en los ganglios basales o en las estructuras infratentoriales que son característicos de otros trastornos neurodegenerativos que son distintos de la enfermedad de Parkinson. En la autopsia, la acumulación intraneuronal de proteína α-sinucleína mal plegada (cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy) está presente en hasta el 90% de los casos clínicamente definidos de enfermedad de Parkinson, afectando selectivamente los núcleos del tronco encefálico, la región autónoma periférica y las regiones límbica y neocortical. La pérdida de neuronas pigmentadas, en particular las neuronas de la sustancia negra que producen dopamina, se considera otro rasgo muy característico de la enfermedad. Aunque los criterios de diagnóstico clínico siguen siendo útiles, tienen limitaciones.

Se considera que la enfermedad de Parkinson tiene múltiples causas, resultantes de factores tanto genéticos como no genéticos. Se han identificado variantes genéticas con grandes tamaños de efecto en aproximadamente el 20% de las personas con enfermedad de Parkinson (enfermedad de Parkinson monogénica). La enfermedad de Parkinson autosómica dominante con penetrancia incompleta incluye variantes en LRRK2 (presente en aproximadamente el 1 al 2% de todos los casos y hasta el 40% de los casos familiares); GBA1, que codifica glucocerebrosidasa (presente en el 5 al 15% de los casos y más común en poblaciones con ascendencia judía asquenazí o norteafricana); y VPS35 y SNCA, que son incluso menos comunes (presentes en <1% de los casos). La mayoría de los estudios genéticos se han centrado en personas blancas con ascendencia europea.

En personas sin un factor de riesgo genético importante para la enfermedad de Parkinson, se estima que la heredabilidad es del 20 al 30%, lo que sugiere una contribución de factores no genéticos. La exposición residencial u ocupacional a pesticidas (ej., paraquat, ácido 2,4-diclorofenoxiacético y varios organoclorados y organofosforados) o solventes clorados (por ejemplo, tricloroetileno y percloroetileno) se ha asociado con un riesgo de enfermedad de Parkinson dependiente de la dosis, de 40% o más, en la mayoría de los estudios. ​​

Algunos estudios han demostrado una asociación entre una lesión cefálica de leve a moderada y la aparición de la enfermedad de Parkinson o un trastorno de conducta del sueño REM décadas después, con un aumento del riesgo de enfermedad de un 31% a más del 400%. De manera menos consistente, la exposición a metales, diabetes mellitus tipo 2, ciertos trastornos inflamatorios e infecciones han aumentado supuestamente el riesgo de enfermedad de Parkinson. Se ha asociado un menor riesgo de enfermedad de Parkinson con el tabaquismo, el consumo de cafeína y el aumento de la actividad física.

Los síntomas motores de lentitud y temblor tienden a ser asimétricos. Finalmente, la bradicinesia bilateral, la rigidez, el temblor y los trastornos de la marcha y el equilibrio conducen a un deterioro funcional y una pérdida de independencia, a menudo debido a los efectos combinados del deterioro motor y cognitivo, las caídas y las fracturas. El curso temporal de la progresión es bastante variable. Los síntomas no motores preceden a la disfunción motora y cognitiva en la mayoría de las personas con enfermedad de Parkinson, a menudo por décadas. Otras anomalías autonómicas, que incluyen hipotensión ortostática, motilidad gastrointestinal alterada, disfunción urinaria, disfunción eréctil y termorregulación alterada, pueden desarrollarse temprano y, a menudo, progresar.

El deterioro cognitivo de la enfermedad de Parkinson se desarrolla en aproximadamente el 10% de los pacientes. La demencia con cuerpos de Lewy tiene características predominantemente cognitivas y psiquiátricas, como alucinaciones visuales, e incluye parkinsonismo; puede representar una presentación fenotípica alternativa de la enfermedad de Parkinson o una entidad superpuesta con diferentes bases etiológicas. Aproximadamente el 38% de los casos de enfermedad de Parkinson diagnosticados clínicamente y el 89% de los casos de demencia con cuerpos de Lewy tienen características patológicas asociadas con el Alzheimer. El deterioro cognitivo es común en pacientes con variantes en GBA1, pero poco frecuente en aquellos con variantes en PRKN.

El ejercicio regular, una dieta saludable, un sueño de alta calidad y evitar exposiciones adversas se han asociado con una menor mortalidad y proporcionan una base para asesorar a las personas con enfermedad de Parkinson en cualquier etapa. No existe ninguna terapia farmacológica que desacelere definitivamente la progresión de la enfermedad de Parkinson. Aunque los ensayos iniciales de inhibidores de la monoaminooxidasa B (MAO-B) se consideraron prometedores, estudios posteriores de estos agentes no mostraron un efecto protector que fuera independiente de su efecto sobre los síntomas. Los ensayos de tratamientos para desacelerar la progresión de la enfermedad, pueden haber fracasado porque hasta el 75% de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra han perdido la función incluso en las primeras etapas de la enfermedad. La intervención antes de que aparezcan los síntomas motores, o cuando solo hay evidencia de biomarcadores de la enfermedad, puede aumentar el potencial de neuroprotección.

El manejo de los síntomas debe ser comprensiblemente individualizado para lograr los mejores resultados, ya que la enfermedad de Parkinson se manifiesta y evoluciona de manera diferente de una persona a otra. Lo ideal es introducir de manera temprana un enfoque multidisciplinario, guiado por el aporte del paciente e implementado por un equipo que incluye un neurólogo, un profesional de la salud mental, un neurocirujano y fisioterapeutas, y terapeutas ocupacionales, entre otros. Las necesidades del paciente, los miembros de la familia y los cuidadores deben reevaluarse periódicamente, incluida la planificación de cuidados anticipados y, en algunos casos graves, la derivación a cuidados paliativos.

 > Farmacoterapia

 - Síntomas motores

Las formulaciones orales de levodopa son el principal tratamiento para los síntomas motores, aunque el temblor puede ser menos sensible que la bradicinesia y la rigidez en algunos pacientes. Si los pacientes no tienen una respuesta motora a la levodopa, puede ser necesario reconsiderar el diagnóstico. La duración del efecto después de una dosis de levodopa (tiempo "on"), típicamente varias horas, comienza a acortarse, en promedio, después de 4 años. El tiempo "on" se intercala con períodos de beneficio sintomático reducido (tiempo "off"). Estas fluctuaciones motoras probablemente se deben a la corta vida media de la levodopa, la absorción gastrointestinal inconsistente y la degeneración progresiva de las neuronas dopaminérgicas. A menudo se utilizan estrategias como aumentar la dosis general, aumentar la frecuencia de administración o agregar o cambiar a formulaciones de liberación prolongada para abordar estas fluctuaciones. Los efectos secundarios comunes relacionados con la dosis incluyen discinesia (movimientos involuntarios hipercinéticos), desarrollo o empeoramiento de alucinaciones o problemas de comportamiento, hipotensión ortostática y náuseas.

Los agonistas de la dopamina se utilizan actualmente con menos frecuencia que en el pasado debido a su perfil de efectos secundarios desfavorables: náuseas dependientes de la dosis, somnolencia, ataques de sueño, trastornos del control de los impulsos y edema periférico. El efecto de la levodopa se puede mejorar añadiendo inhibidores de la catecol- O- metiltransferasa (COMT) o inhibidores de la MAO-B, que bloquean el metabolismo sináptico de la dopamina. Otros medicamentos no dopaminérgicos, como la amantadina y la istradefilina, a veces pueden mejorar las fluctuaciones motoras y reducir la discinesia cuando se utilizan como terapia adjunta.

 - Síntomas no motores

Los síntomas no motores contribuyen en gran medida a la carga de la enfermedad de Parkinson, pero faltan estudios basados ​​en evidencia para guiar el tratamiento, y el uso de medicamentos fuera de prospecto es común. Muchos síntomas no motores empeoran con el avance de la enfermedad o con la terapia dopaminérgica. La demencia relacionada con la enfermedad de Parkinson puede disminuir modestamente en respuesta al tratamiento con inhibidores de la acetilcolinesterasa o memantina, pero solo la rivastigmina está clasificada como clínicamente útil. La depresión y la ansiedad se pueden tratar con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina-norepinefrina o, con menor frecuencia, agonistas de la dopamina, con especial atención a las interacciones farmacológicas y el posible desarrollo del síndrome serotoninérgico. Los síntomas psiquiátricos de alucinaciones y delirios se pueden tratar con pimavanserina o con medicamentos antipsicóticos atípicos (clozapina o quetiapina). No se utilizan otros agentes antipsicóticos bloqueadores del receptor D2 de dopamina porque pueden empeorar el parkinsonismo. La terapia cognitiva conductual y el asesoramiento han sido estrategias no farmacológicas útiles para controlar los síntomas psiquiátricos.

Los síntomas autonómicos, incluida la hipotensión ortostática, se pueden abordar con un aumento de la ingesta de líquidos, sal adicional en la dieta, medias de compresión y medicamentos para aumentar la presión arterial, como fludrocortisona, midodrina o droxidopa. El dolor, que suele ser multifactorial, se puede controlar mediante la optimización de la terapia dopaminérgica, pero la evidencia que apoya el manejo del dolor en la enfermedad de Parkinson sigue siendo una necesidad clave no satisfecha. El babeo se puede controlar con gotas de atropina sublingual o inyecciones de toxina botulínica en las glándulas salivales. El estreñimiento se controla con un aumento de la fibra dietética, ablandadores de heces o laxantes. El sueño interrumpido o el trastorno de conducta del sueño REM se pueden mejorar con terapia cognitiva conductual, melatonina o clonazepam en dosis bajas.

 > Enfoques terapéuticos quirúrgicos

La terapia de estimulación cerebral profunda (ECP) implica la colocación intracraneal de cables delgados (en un lado o en ambos lados del cerebro), generalmente en el núcleo subtalámico o el globo pálido, que se conectan a través de cables de extensión a un neuroestimulador colocado subcutáneamente en la región subclavicular. La estimulación eléctrica administrada a través de los cables se puede ajustar y adaptar para tratar los síntomas de un paciente individual a lo largo del tiempo. La determinación de la candidatura para la ECP, la implantación del sistema y el cuidado continuo del paciente y el manejo del dispositivo generalmente se realizan en centros especializados. La mayoría de los pacientes sometidos a terapia ECP tienen fluctuaciones motoras que se controlan mal con la medicación, lo que justifica la realización del procedimiento.

La estimulación cerebral profunda mejora la calidad de vida y alivia las fluctuaciones motoras (aumento promedio del tiempo de "encendido", de 3 a 4 horas al día) y los síntomas que ocurren en ausencia de medicación; también permite una reducción de la medicación (reducción de la dosis promedio, 50%). Dados los bajos riesgos de procedimiento (es decir, accidente cerebrovascular e infección) con los procedimientos modernos y su efectividad, la estimulación cerebral profunda está aprobada para su uso cuando comienzan las fluctuaciones motoras. El beneficio motor puede persistir hasta 15 años.

Las opciones actuales de neuroestimulación DBS incluyen sistemas de canal único y doble con baterías no recargables (duración de la batería, 3 a 5 años) o baterías recargables (duración de la batería, >15 años). La mayoría de los síntomas no motores de la enfermedad de Parkinson (deterioro cognitivo, cambios de humor, apatía y síntomas autonómicos) y algunos síntomas motores (deterioro del equilibrio y congelamiento de la marcha) normalmente no mejoran con el uso de DBS, pero las futuras estrategias de neuromodulación pueden abordar mejor estos síntomas. Las posibles complicaciones de DBS incluyen discinesia y empeoramiento del habla, la marcha y el equilibrio. En casos raros, la estimulación fuera del objetivo provoca cambios en el estado de ánimo, la cognición o el comportamiento, que generalmente se pueden modificar con cambios en la programación de DBS.

Las terapias génicas anteriores y actuales han incluido la infusión estereotáctica de vectores virales mediados por genes en el putamen o la sustancia negra para mejorar la producción de factores neurotróficos (factor neurotrófico derivado de la glía y neurturina), ácido γ-aminobutírico administrado en el núcleo subtalámico para modificar el circuito motor o la descarboxilasa de l -aminoácidos aromáticos administrada en el putamen para aumentar la síntesis de dopamina. Hasta ahora, ninguna de estas terapias ha recibido la aprobación regulatoria.

La prevención de la enfermedad de Parkinson sigue siendo un foco importante de investigación. La identificación de cambios genéticos, especialmente en poblaciones poco estudiadas, proporcionará nuevos conocimientos. Los avances en tecnología, incluida la telemedicina, pueden mejorar el acceso a la atención, y la inteligencia artificial, las evaluaciones digitales, los dispositivos portátiles y la realidad virtual pueden algún día mejorar la detección, el seguimiento y el tratamiento.

Los biomarcadores de α-sinucleína anormal pueden distinguir a las personas con enfermedad de Parkinson clínicamente definida, demencia con cuerpos de Lewy o trastorno de conducta del sueño REM de los controles sanos y de las personas con otras enfermedades neurológicas, con alta sensibilidad y especificidad; estos marcadores también se pueden detectar en personas con hiposmia únicamente. La prueba de la α-sinucleína puede permitir la detección temprana de la enfermedad neuronal por α-sinucleína, lo que proporcionaría un camino hacia la intervención temprana y una base para la medicina de precisión.

La enfermedad de Parkinson causa síntomas y signos motores y no motores progresivos. Los avances de las últimas dos décadas en la identificación de variantes genéticas que confieren un riesgo de padecer el trastorno y diferentes presentaciones fenotípicas y patológicas, la caracterización de biomarcadores, el refinamiento del tratamiento médico y quirúrgico y un renovado énfasis en el estilo de vida han permitido contar con un marco para individualizar el tratamiento, reducir los síntomas y mejorar la calidad de vida de los pacientes con esta afección.

Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti