La aparición de síntomas adversos tras la interrupción de los antidepresivos se está convirtiendo cada vez más en un tema de investigación en psiquiatría y también está ganando atención en la práctica clínica. Las experiencias que ocurren después de la interrupción de los antidepresivos se han denominado síntomas, fenómenos o eventos de abstinencia, o síntomas, síndromes o sintomatología de interrupción de los antidepresivos.

Los síndromes de interrupción del tratamiento con antidepresivos, en cambio, describen un grupo de síntomas y se han definido de diversas maneras (ej., cuatro o más síntomas en la Escala de Signos y Síntomas Emergentes de Interrupción [DESS]). 

Hoy en día, la existencia de síntomas que surgen después de la interrupción de los antidepresivos o la reducción de la dosis ya no se cuestiona: las guías de práctica clínica recomiendan informar a los pacientes sobre los riesgos de la interrupción abrupta de los antidepresivos y sugieren una reducción gradual. Los síntomas de interrupción pueden ser muy variables e inespecíficos, siendo los más frecuentes mareos, cefaleas, náuseas, insomnio e irritabilidad. Estos síntomas suelen aparecer en pocos días y son habitualmente transitorios, pero pueden durar hasta varias semanas o meses.

Lo que sigue siendo controvertido es la incidencia y la gravedad de los síntomas. Algunos revisores estimaron que los síntomas de interrupción se producen en la mayoría de los pacientes, siendo casi la mitad de los casos graves. Sin embargo, estos intentos previos de evaluación han sido cuestionados por motivos metodológicos.

Las cifras de incidencia pueden diferir según el método utilizado. Otras dificultades surgen de los síntomas de interrupción de los antidepresivos que a veces se parecen a los síntomas causados ​​por el regreso de la depresión inicialmente tratada, y debido a que su naturaleza frecuentemente no es específica, también pueden aparecer en la población general o en personas que toman placebo.

En este artículo los autores se propusieron examinar las siguientes cuestiones relativas a pacientes con trastornos psiquiátricos cuyos antidepresivos han sido interrumpidos: primero, ¿cuál es la incidencia de cualquier síntoma de interrupción? Segundo, ¿cuál es la incidencia de síntomas de interrupción entre pacientes que interrumpen el placebo? Y tercero, ¿con qué frecuencia se presentan síntomas de interrupción graves?.  

El resultado primario fue la incidencia de síntomas después de la interrupción del tratamiento con antidepresivos o placebo (número de pacientes que tuvieron algún síntoma de interrupción en relación con el número total de pacientes que interrumpieron el tratamiento).

El resultado secundario clave fue la tasa de eventos de síntomas de interrupción graves. Analizaron los datos por separado por grupo de estudio de suspensión de antidepresivos o placebo, y los grupos de antidepresivos de los ensayos individuales se trataron como estudios observacionales por separado. Si fue necesario, combinaron grupos de diferentes antidepresivos dentro de un ECA para evitar entradas múltiples de un ensayo determinado en un metaanálisis. 

Se recuperaron 6095 artículos, y se evaluaron los textos completos de 366. Luego de excluir 260 artículos, se incluyeron 76 publicaciones que incluían 79 estudios siendo la muestra final.

En total, 100 grupos de estudio separados incluyeron 21002 pacientes, con 16532 pacientes que abandonaron los antidepresivos (77 grupos: 27 doble ciego y 2 ciegos simples) y 4470 pacientes que abandonaron el placebo. La edad media fue de 45 años, el 72% de los participantes eran mujeres.

Las fechas de publicación variaron de 1961 a 2019.  Cuarenta y cuatro (56%) estudios eran ensayos clínicos aleatorizados (ECAs) y 35 (44%) estudios observacionales. Treinta y dos (41%) estudios clasificaron como de bajo riesgo de sesgo. Treinta y ocho estudios (50%) aplicaron algún grado de reducción gradual.

En las publicaciones incluidas, los siguientes diagnósticos se informaron en frecuencia decreciente: 49 (64%) trastornos del estado de ánimo (43 [57%] trastorno depresivo mayor, dos [3%] trastorno bipolar, uno [1%] trastorno distímico); 21 (28%) trastornos de ansiedad (nueve [12%] trastorno de pánico, siete [9%] trastorno de ansiedad generalizada y dos [3%] trastornos de ansiedad social), tres (4%) fibromialgia, tres (4%) trastorno disfórico premenstrual, dos (3%) anorexia nerviosa y un estudio (1%) sobre TOC, síntomas vasomotores posmenopáusicos, trastornos del sueño-vigilia, trastornos del control de impulsos y trastornos psicóticos. La duración media de la terapia antidepresiva antes de la interrupción varió de 1 a 156 semanas. La duración de la observación de los síntomas de interrupción varió de 1,5 a 196 días. 

La tasa de eventos de cualquier síntoma de interrupción del tratamiento antidepresivo entre los 62 grupos de estudio que proporcionaron resultados fue de 0,31. En los análisis de subgrupos preespecificados, la aplicación de instrumentos estructurados para identificar los síntomas de discontinuación (tasa de eventos 0,40) frente a estudios sin instrumentos (0,27) tuvo una diferencia de grupo de 0,13. Entre 37 ECAs, hubo una tasa de eventos de 0,28 vs. 0,37 en 25 estudios no ECAs, con una diferencia de grupo de 0,09. Para los 20 estudios que aplicaron reducción gradual la tasa de eventos fue de 0,30 vs. 0,29 para los 28 estudios de interrupción abrupta, y la diferencia entre grupos fue de 0,01.

La metarregresión no indicó asociaciones significativas de la incidencia con la duración del tratamiento antidepresivo, el diagnóstico (trastorno depresivo vs. trastorno de ansiedad), año de publicación o duración de la observación. Estratificado por duración de la observación, 1 a 3 días dieron una tasa de eventos de 0,54; 5 a 10 días 0,24; 14 a 16 días 0,32; 20 a 25 días 0,35; 28 días 0,37; 42 a 56 días 0,36; y 63 a 84 días 0,40.

Entre los antidepresivos con evidencia de dos o más estudios disponibles, aquellos asociados con las incidencias más altas de cualquier síntoma de interrupción fueron imipramina y desvenlafaxina o venlafaxina, en contraposición a las tasas más bajas de cualquier síntoma de interrupción con fluoxetina y sertralina.

En los 22 ECAs controlados con placebo sobre antidepresivos, la incidencia de síntomas de interrupción de antidepresivos fue de 0,17 con placebo. Entre seis estudios que aplicaron un instrumento estructurado para evaluar los síntomas de interrupción del antidepresivo (ej., DESS), la incidencia fue de 0,30 frente a 0,13 en los 16 estudios sin un instrumento. La metarregresión no reveló asociación de la incidencia con la duración de la observación. Según la duración de la observación, de 1 a 3 días no hubo datos; de 5 a 7 días hubo una incidencia de 0,16; 14 días 0,17; 20 a 25 días 0,28; y 30 días 0,07, aunque solo hubo un estudio con un período de observación de 30 días. No hubo indicios de una asociación entre la incidencia y el año de publicación o la duración del tratamiento con placebo.

Diecinueve estudios informaron cifras de síntomas graves de suspensión de los antidepresivos, con una incidencia de 0,028. Tras la suspensión del tratamiento con placebo, la incidencia de síntomas graves fue de 0,006 en los seis estudios con datos disponibles. Las tasas más altas se observaron tras la suspensión de imipramina, paroxetina y venlafaxina o desvenlafaxina.

En cuanto al sesgo de publicación se indicó heterogeneidad sustancial, pero sin asimetría clara. Los síndromes de discontinuación (en contraposición a los síntomas) no se incluyen como resultado principal en este estudio porque las definiciones varían ampliamente, lo que restringe la comparabilidad de los estudios.

El estudio arrojó cuatro resultados principales.

1. En primer lugar, en todos los estudios y antidepresivos, se observó que aproximadamente cada tercer paciente que interrumpe los antidepresivos presentará síntomas de interrupción de cualquier tipo (tasa de eventos 0,31).

2. En segundo lugar, incluso en estudios de personas que recibieron placebo, los síntomas de interrupción (que podrían llamarse síntomas simil interrupción) ocurrieron en aproximadamente uno de cada seis pacientes (tasa de eventos 0,17).

3. En tercer lugar, se produjeron síntomas graves de interrupción en alrededor de uno cada 30 pacientes que suspendieron los antidepresivos (tasa de eventos 0,03).

4. En cuarto lugar, la incidencia de los síntomas de interrupción de los antidepresivos se modifica en función de los antidepresivos específicos, el uso de instrumentos para detectar los síntomas y el rigor del estudio, pero sigue habiendo una heterogeneidad estadística sustancial. 

Con respecto a la heterogeneidad entre estudios, no es inesperada. Parte de la heterogeneidad refleja la variabilidad de las características clínicas y los enfoques metodológicos. Sin embargo, el uso de instrumentos establecidos en los estudios de interrupción con placebo también dio lugar a tasas de eventos de síntomas de interrupción de los antidepresivos más altas, lo que indica el riesgo de señales positivas falsas. Otras características, consideradas a priori como posibles factores de confusión, no contribuyeron a explicar la heterogeneidad.

 La duración del período de observación no fue un factor significativo en las incidencias observadas de síntomas. Es posible que la vida media de los antidepresivos afecte no solo la gravedad de los síntomas de interrupción de los antidepresivos, sino también su tiempo de aparición, como se demostró para la fluoxetina con su vida media particularmente larga. Un factor de confusión en ambos brazos placebo y verum es la posible superposición de síntomas que podría indicar depresión residual o recurrente en lugar de un síntoma de discontinuación en sentido estricto.

No se hallaron diferencias entre los estudios que aplicaron una reducción gradual de la dosis del fármaco y los estudios con una interrupción abrupta del fármaco. La heterogeneidad sustancial en los diseños de los estudios (por ejemplo, la duración de la reducción gradual) y los antidepresivos específicos utilizados impiden sacar conclusiones firmes; por ejemplo, todos los ensayos sobre venlafaxina y desvenlafaxina se encontraban entre los estudios que aplicaron una reducción gradual.

Los resultados también deben considerarse con cautela, ya que existe un poder limitado para detectar patrones cuando la heterogeneidad es alta. En algunos estudios individuales, la frecuencia y la gravedad de los síntomas de interrupción de los antidepresivos parecieron reducirse mediante una reducción prolongada de la dosis del antidepresivo, pero la falta de evidencia sólida de ensayos aleatorios más amplios sobre los beneficios comparativos de diferentes regímenes de reducción de dosis sigue siendo una limitación.

La reducción progresiva de los antidepresivos se recomienda en la mayoría de las guías, y hay investigaciones que sugieren que la reducción progresiva prolongada e hiperbólica de los antidepresivos reducirá sustancialmente (aunque no excluirá por completo) los efectos de abstinencia y aumentará la probabilidad de una interrupción exitosa de los antidepresivos.

Las diferencias individuales entre los agentes antidepresivos no fueron el tema principal de la presente revisión, y se debe tener en cuenta la heterogeneidad sustancial en los diseños de los estudios, lo que hace que una comparación directa entre fármacos se dificulte. Aunque el análisis principal incluyó 62 estudios, solo se han investigado siete antidepresivos en tres o más informes. La imipramina y la desvenlafaxina o la venlafaxina tienen incidencias relativamente altas de síntomas de interrupción del tratamiento con antidepresivos, y la sertralina y la fluoxetina tienen incidencias relativamente bajas.

Con la excepción de la desvenlafaxina o la venlafaxina, los intervalos de confianza y predicción son amplios, lo que indica la naturaleza preliminar de los resultados específicos de la sustancia. Otra limitación es que no encontraron estudios sobre varios antidepresivos ampliamente utilizados, por ejemplo, mirtazapina, bupropión o amitriptilina. 

Los hallazgos sugieren que la imipramina, la paroxetina y la desvenlafaxina y la venlafaxina se asocian con un mayor riesgo de síntomas graves de interrupción del tratamiento antidepresivo en comparación con otros antidepresivos, aunque solo se encontraron pequeñas diferencias entre los agentes antidepresivos individuales, posiblemente una manifestación de efectos no farmacológicos relevantes. La heterogeneidad en este estudio podría indicar una considerable subjetividad entre los investigadores y los pacientes.

Los estudios variaron en cuanto a los criterios de inclusión y si la evaluación de la discontinuación era el objetivo principal o secundario del estudio, lo que dio lugar posiblemente a un sesgo de selección. Por lo tanto, el diseño y la metodología del estudio fueron objeto de varios análisis de sensibilidad y de subgrupos, lo que sugiere tasas más bajas de síntomas de interrupción de los antidepresivos en estudios con mayor rigor metodológico.

Los autores consideraron que los números presentados aquí permiten una visión más integral de los problemas asociados con la discontinuación de los antidepresivos.

El análisis del sesgo de publicación sugiere que la tasa de incidencia para cualquier síntoma de discontinuación de los antidepresivos es sólida. La incidencia de síntomas de interrupción de antidepresivos (o síntomas similares) se mantiene estable a lo largo de los análisis de sensibilidad, y cuando se contrastan directamente los grupos de antidepresivos y placebo en los ECAs, la diferencia se reduce a alrededor del 8%.

Considerando todos los datos disponibles, los autores estimaron de manera conservadora que uno de cada seis a siete pacientes tiene síntomas de interrupción de antidepresivos causados ​​farmacológicamente. Esto puede ser una sobreestimación, ya que es difícil tener en cuenta los síntomas residuales o reemergentes de depresión o ansiedad. 

Las cifras presentadas aquí tienen como objetivo informar a los médicos y pacientes sobre el alcance probable de los síntomas de interrupción de los antidepresivos sin causar una alarma indebida. Estos resultados confirmaron que para una proporción de pacientes los síntomas de interrupción serán graves y potencialmente conducirán a la desconexión de los médicos o a la reanudación del uso de antidepresivos.

 La tasa sustancial de síntomas de interrupción de los antidepresivos reportados por los pacientes que recibieron placebo sugiere el papel del efecto nocebo en el desarrollo de los síntomas de interrupción de los antidepresivos. Esto no quiere decir que todos los síntomas de interrupción de los antidepresivos sean causados ​​por las expectativas del paciente; en la práctica, todos los pacientes que interrumpen el tratamiento con antidepresivos deben recibir asesoramiento y seguimiento, y los pacientes que notifiquen síntomas de interrupción deben recibir ayuda, en particular aquellos que desarrollen síntomas graves de interrupción de los antidepresivos.

Una proporción importante de pacientes presentará síntomas después de interrumpir el tratamiento con antidepresivos. La falta de especificidad de los síntomas, las expectativas de los pacientes (y posiblemente de los médicos), así como la psicopatología recurrente, pueden influir en la incidencia hasta cierto punto, una posibilidad respaldada por la variabilidad significativa en los resultados de los estudios.

Restando los efectos no específicos, se estima que la frecuencia de los síntomas de interrupción de los antidepresivos se encuentra en el rango de aproximadamente el 15%, lo que afecta a aproximadamente uno de cada seis a siete pacientes.

La evidencia de que aproximadamente uno de cada 35 pacientes sufre síntomas graves de interrupción del tratamiento con antidepresivos debe considerarse preliminar en la actualidad, pero parece justificarse la precaución con respecto a los síntomas graves al interrumpir el tratamiento con imipramina, paroxetina o desvenlafaxina y venlafaxina. 

Traducción y resumen objetivo: Dra. Alejandra Coarasa