Cada año, en los EE. UU., ~ 100.000 personas son tratadas por precáncer de cuello uterino. Los precánceres son células anormales que pueden progresar a cáncer a menos que se traten, e incluyen lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado histológico (HSIL), neoplasia intraepitelial cervical de grado 3 (CIN3) y adenocarcinoma in situ (AIS). Más del 90% de los cánceres de cuello uterino son causados ​​por infección con el virus del papiloma humano (HPV).

Aunque la vacunación contra el HPV se ha asociado con una reducción de hasta el 90% en el cáncer de cuello uterino para las vacunadas en la adolescencia, los beneficios completos de la vacunación no se producirán hasta que la población actualmente vacunada alcance la mitad o la vejez de la vida. Por lo tanto, el cribado sigue siendo un componente importante de la prevención del cáncer de cuello uterino. En la actualidad, aproximadamente la mitad de los cánceres de cuello uterino se producen en personas con un cribado inadecuado.

Los programas de cribado citológico repetido (prueba de Papanicolaou), las biopsias guiadas por colposcopía y la escisión de cambios precancerosos del cuello uterino han reducido la incidencia y la mortalidad por cáncer de cuello uterino entre un 60% y un 80%. Sin embargo, debido a que las clasificaciones citológicas e histológicas tienen variabilidad intrínseca, incluir información relacionada con la infección por HPV aumenta la precisión de las estrategias de prevención.

En concreto, el riesgo de precáncer se puede estimar con precisión identificando el genotipo del HPV y utilizando pruebas morfológicas y bioquímicas, como la citología y la tinción dual p16/Ki67, para entender si la infección por HPV es replicante (más probablemente benigna) o abortiva y transformante (más probablemente precancerosa). Esta revisión resume la evidencia actual sobre la fisiopatología del HPV y la prevención del cáncer de cuello uterino.

La unión escamocolumnar del cuello uterino es particularmente susceptible a la carcinogénesis por HPV; los cambios celulares precursores del cáncer de cuello uterino se desarrollan típicamente en esta área. Nueva evidencia indica “células de reserva” en esa zona susceptibles a la transformación maligna y que son un reservorio para infecciones latentes por HPV.

> Evolución y carcinogenicidad del HPV. El HPV es un virus de ADN bicatenario estable que ha evolucionado hasta convertirse en genotipos con potencial para iniciar el cáncer de cuello uterino. Las especies del género alfa-9, 7, 5 y 6 contienen los genotipos cancerígenos, definidos como HPV de alto riesgo. Los genotipos de bajo riesgo no se asocian con un mayor riesgo de cáncer de cuello uterino y su detección no juega ningún rol en las estrategias de prevención. Prácticamente todos los genotipos de HPV de alto riesgo en el grupo alfa-9 son cancerígenos (HPV-16, 31, 33, 35, 52 y 58). El HPV-16 es el más cancerígeno y se asocia con más del 60% de los adenocarcinomas y cánceres escamosos cervicales y con cánceres orofaríngeos y otros cánceres anogenitales. Otros genotipos de HPV alfa-9 (HPV-31, 33, 35, 52 y 58) son de riesgo medio y responsables cada uno del 2% al 4% de los cánceres. En el grupo de especies alfa-7, los HPV-18 y 45 se asocian tanto con cánceres escamosos como con adenocarcinomas, y juntos causan aproximadamente el 20% de los cánceres. Los genotipos alfa-7 menos cancerígenos, HPV-39, 59 y 68 y las especies alfa-5 (HPV-51) y alfa-6 (HPV-56) son de menor riesgo carcinógeno (<2% de los cánceres). El genotipo del HPV estratifica el riesgo e informa el tratamiento, y se recomienda la colposcopia cuando se detecta HPV-16 o 18. Cuando los resultados son positivos para otros genotipos, se debe obtener información adicional para determinar la necesidad de colposcopia. Actualmente se están desarrollando guías clínicas para el manejo en base a genotipificación extendida.

> Infecciones activas y latentes. Una nueva infección por HPV, independientemente del genotipo, se considera una infección activa que produce nuevas copias del virus. Las infecciones activas pueden ocurrir sin cambios microscópicos o visibles en el cuello uterino o como anomalías celulares equívocas o de bajo grado, pero los cambios precancerosos son poco comunes. Si ocurren anomalías celulares, como una lesión intraepitelial escamosa de bajo grado (LSIL), la mayoría de las infecciones desaparecen en 12 a 24 meses, ya sea por falta de aptitud biológica o por supresión del sistema inmune celular del huésped. La inmunidad posterior a la infección natural es incompleta y poco comprendida. Sin embargo, la inmunidad post vacunación brinda ~ 90% de protección contra la infección por HPV por al menos 15 años.

El HPV puede persistir en las células basales del cuello uterino y sufrir replicación lenta, llamada infección latente, en la que las pruebas cervicovaginales para HPV son negativas, no se produce daño celular aparente y el riesgo de cáncer es mínimo. Las infecciones por HPV pueden reaparecer a lo largo de la vida, con tasas de hasta el 15% a los 5 años. Por lo tanto, un resultado positivo reciente en una prueba de HPV puede ser una infección recién adquirida o la reaparición de una infección antigua. Las pruebas clínicas disponibles no distinguen entre ambas. El riesgo de progresión a precáncer en 5 años es de ~3% en ambos casos.

> Persistencia y progresión a precáncer. Cuando persiste una infección por HPV cancerígeno, las células infectadas pueden sufrir transformación neoplásica. El término precáncer indica el cambio de una infección replicante a un crecimiento clonal de células transformadas. Las infecciones replicantes por HPV experimentan un ciclo de vida viral completo que lleva a producción y liberación de viriones. En los precánceres, las oncoproteínas virales del HPV activan el ciclo celular e inhiben la apoptosis, el proceso de muerte celular programada esencial para renovar el epitelio escamoso y proteger contra la neoplasia. Los precánceres conservan muchas funciones celulares normales, como la inhibición por contacto, en la que las células no cancerosas dejan de proliferar cuando entran en contacto con la membrana basal. Los epitelios crecen alejándose de la membrana basal, lo que puede permitir la detección temprana del crecimiento anormal. Las células precancerosas cuando crecen, generalmente se agrandan circunferencialmente sin invasión por años. Este período de crecimiento intraepitelial, típicamente largo, explica el éxito del cribado.

Los ensayos de metilación son prometedores para identificar cambios moleculares asociados con el riesgo de cáncer, pero actualmente no están disponibles para uso clínico. La prueba de tinción dual p16/Ki67 es una nueva tecnología aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para detectar transformación celular; p16 indica la interrupción de la vía del retinoblastoma por las oncoproteínas E7 y se acumula en las células transformadas, y Ki67 es un marcador de proliferación celular. La combinación de ambos sugiere transformación celular por HPV. Varios estudios mostraron mejor rendimiento de la tinción dual para distinguir el precáncer de las anomalías de bajo grado que la citología con tinción de Papanicolaou.

> Invasión: carcinomas escamosos y adenocarcinomas. El genotipo de HPV determina la probabilidad de que una infección progrese a precáncer y cáncer. La variación del genotipo en la carcinogenicidad se explica en gran medida por las diferencias en las estructuras de las proteínas E6 y E7 y su capacidad para alterar la integridad genómica y el ciclo celular normal que lleva a la apoptosis. El HPV-16 se asocia con el mayor riesgo de cáncer. Los adenocarcinomas son causados ​​casi exclusivamente por HPV-16, 18 y 45.

Los adenocarcinomas tienen una fisiopatología diferente a la de los cánceres escamosos, que surgen de las células escamosas del exocérvix. Los precánceres de los adenocarcinomas pueden pasar desapercibidos en los exámenes de detección y la colposcopia, llevando a tasas más bajas de detección y tratamiento. Por lo tanto, los programas de detección han sido menos eficaces en la prevención de los adenocarcinomas que de los cánceres escamosos.

La mayoría de la población sexualmente activa se infecta con el HPV durante su vida; por lo tanto, un resultado positivo debe considerarse simplemente un marcador de actividad sexual. Los cánceres se desarrollan en personas con infección persistente que no está controlada por el sistema inmune. Los factores más importantes para determinar el riesgo de cáncer de cuello uterino son la positividad del HPV, su genotipo, y los cambios citológicos asociados. Las personas con inmunosupresión o exposición al dietilestilbestrol tienen mayor riesgo de precáncer y cáncer de cuello uterino. Evidencia reciente parece indicar que las mujeres con IMC más alto tienen mayor riesgo de cáncer, que podría deberse tanto a una menor participación en el cribado como a una menor detección de precáncer entre las examinadas.

La vacunación probablemente prevenga las infecciones por HPV, los precánceres y los cánceres. Las guías recomiendan iniciar la vacunación en todos los niños de ambos sexos a los 9 años, con 2 dosis administradas con un intervalo de 6 a 12 meses antes del 13º cumpleaños. Se recomienda la vacunación para aquellos de 13 a 26 años que no fueron vacunados de acuerdo con lo anterior, con 3 dosis para quienes inicien la vacunación a los 15 años o más. Las vacunas son preventivas y su eficacia disminuye después de la primera relación sexual. La mayoría de los estudios mostraron beneficios máximos de la vacunación administrada antes de los 14 años, con una eficacia decreciente con la edad. Se recomienda una toma de decisiones compartida antes de la vacunación de personas de 27 a 45 años porque no se espera que sea una forma eficaz o rentable de prevención del cáncer a nivel poblacional. Se requieren estrategias para promover la aceptación de la vacuna.

El cáncer de cuello uterino se desarrolla en hasta el 5% de una población no examinada. La detección y el tratamiento eficaces de los precánceres pueden reducir el riesgo de por vida a menos del 0,5%. Se recomienda la detección regular de personas asintomáticas para diagnosticar y tratar los precánceres para prevenir el cáncer de cuello uterino. Las personas con posibles síntomas de cáncer de cuello uterino, como sangrado irregular, dolor o flujo vaginal, requieren una evaluación que incluya un examen pélvico y citología cervical.

> Consideraciones sobre el cribado. La detección eficaz del cáncer de cuello uterino se basa en: (1) evaluar a las pacientes para determinar su elegibilidad para la detección y realizarla cuando esté indicado; y (2) realizar la detección mediante la prueba de HPV (con o sin citología). Un resultado negativo en la prueba de HPV indica con mayor precisión la ausencia de precáncer que la citología sola. La sensibilidad de la citología es del 50% al 70% vs. más del 90% con las pruebas de HPV. Además, el riesgo de cáncer continúa disminuyendo con las rondas subsiguientes de resultados negativos de la prueba de detección de HPV. El 97% de los precánceres son positivos para HPV, por lo que realizar una prueba conjunta proporciona información adicional limitada en comparación con la prueba de HPV sola.

> Cribado de riesgo promedio. El riesgo de cáncer de cuello uterino comienza a aumentar alrededor de los 30 años y permanece elevado durante el resto de la vida. Por lo tanto, se recomienda el cribado al menos cada 5 años para personas de 25 a 65 años que tienen cuello uterino (ej., mujeres y hombres transgénero que no se han sometido a una histerectomía). El Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de los Estados Unidos recomienda realizar, en las personas con riesgo promedio, solo citología entre los 21 y los 29 años y pruebas de HPV, prueba conjunta, o citología sola entre los 30 y los 65 años. Las guías actualizadas de la Sociedad Americana del Cáncer recomiendan realizar sólo pruebas de HPV a intervalos de 5 años para aquellas personas de entre 25 y 65 años.

> Vigilancia o cribado de alto riesgo. Hasta el 20% de la población general tiene resultados anormales previos, precáncer o cáncer previos o inmunosupresión y requieren detección en intervalos de 1 o 3 años. Se considera que estas pacientes están bajo vigilancia o sometidas a detección de alto riesgo.

> Suspensión del cribado. No se recomienda la detección en personas asintomáticas (1) menores de 21 años; (2) sin cuello uterino (ej., post histerectomía) a menos que tengan diagnóstico previo de cáncer o precáncer; o (3) mayores de 65 años con documentación de al menos 3 resultados negativos consecutivos de citología o 2 resultados negativos consecutivos de la prueba de HPV en los últimos 10 años con el más reciente en los últimos 5 años, ningún resultado anormal en los últimos 10 años, ningún antecedente de precáncer de cuello uterino en los últimos 25 años, ningún antecedente de cáncer de cuello uterino y ninguna inmunosupresión. El cribado insuficiente es común entre los 45 y los 65 años, y solo un tercio de las mujeres de 64 a 66 años cumplen los criterios para dejar de realizarlo; ~25% de los cánceres de cuello uterino se producen en mujeres > 65 años con una mortalidad de aproximadamente el doble que la de las mujeres más jóvenes.

> Manejo basado en el riesgo: nuevo marco. El riesgo de precáncer se utiliza para determinar los próximos pasos en el manejo de las pacientes cuyos resultados de cribado actuales o pasados fueron anormales: citología o biopsia anormal o positiva para HPV. El manejo en EE.UU. está guiado por las directrices de la Sociedad Americana de Colposcopia y Patología Cervical (ASCCP) de 2019, que utilizan el concepto de manejo basado en riesgos, definido como el tratamiento de los pacientes según su riesgo estimado de precáncer, lo que representa un cambio de paradigma con respecto a las guías anteriores que se centraban principalmente en los resultados de las pruebas. Este enfoque permite reducir las pruebas en pacientes de bajo riesgo y aumentarlas en pacientes de alto riesgo, lo que resulta en menos procedimientos y una mejor prevención del cáncer. Las reducciones en las pruebas excesivas significan que cuando los médicos implementan directrices basadas en el riesgo, hallarán con mayor frecuencia resultados anormales porque (1) las personas de alto riesgo se examinan con más frecuencia que las de bajo riesgo; (2) la colposcopia se pospone para algunas pacientes, pero estas personas requieren seguimiento en 1 año; y (3) una mayor proporción de pacientes que se someten a colposcopia serán diagnosticadas con precáncer porque la misma se pospone para pacientes de menor riesgo.

Las guías usan el riesgo actual (inmediato) de CIN3, AIS o cáncer (definido como CIN3 o peor [CIN3+]) para determinar si las personas requieren una colposcopia o pueden ser seguidas de manera segura con una repetición de la prueba de HPV o una prueba conjunta en 1, 3 o 5 años. Para los resultados con riesgos inmediatos de CIN3+ de menos del 4%, se examinan los riesgos de CIN3+ a 3 o 5 años para determinar intervalos de repetición de la prueba a 1, 3 o 5 años. Específicamente, las pacientes deben regresar en 5 años para cribado si sus riesgos de desarrollar CIN3+ dentro de ese periodo son similares a los de la población de detección general con un resultado negativo de la prueba de HPV o conjunta (es decir, <0,15%). Deben regresar en 3 años para cribado si sus riesgos son similares a la población general con un resultado normal (negativo para lesión intraepitelial o malignidad [NLIM]) en la detección solo con citología (riesgo de CIN3+ a 5 años, 0,15-0,54%). Deben volver en 1 año si sus riesgos están entre alguien que califica para volver en 3 años y alguien que requiere colposcopia. La colposcopia se recomienda para aquellas cuyo riesgo inmediato de CIN3+ es del 4% al 24%, con anomalías citológicas de bajo grado positivas para HPV. Se recomienda la colposcopia o el tratamiento con escisión para aquellas cuyo riesgo inmediato de CIN3+ es del 25% al ​​59%, similar al de la población de detección general con resultados citológicos de alto grado positivos para HPV. Para aquellas con riesgos de CIN3+ del 60% o más (ej., HSIL positivo para HPV-16), se prefiere proceder directamente al tratamiento con escisión (tratamiento acelerado), aunque realizar una colposcopia con biopsia es una opción aceptable. Si el tratamiento no está disponible, se debe realizar colposcopia para evitar retraso en el diagnóstico.

Tanto los resultados actuales como los antecedentes afectan el riesgo. Los riesgos son < 50% para anomalías citológicas de bajo grado positivas para HPV cuando están precedidas por un resultado negativo de la prueba de HPV o por una citología y colposcopia que confirman anomalías de bajo grado vs. el desconocimiento de resultados de detección anteriores.

> Examen colposcópico. En pacientes con resultados anormales en el cribado, se realiza colposcopia con biopsia para detectar el precáncer, que luego se trata para prevenir el cáncer. La colposcopia es la evaluación del cuello uterino utilizando una lupa después de aplicar ácido acético del 3% al 5%. Las células transformadas que se convierten en clones precancerosos a menudo forman lesiones de alto grado que se extienden lateralmente y que pueden ser visibles como placas acetoblancas. La identificación de epitelio cervical anormal y la biopsia dirigida de todas las áreas acetoblancas durante la colposcopia es importante para evitar pasar por alto lesiones precancerosas. En pacientes no embarazadas, deben realizarse de 2 a 4 biopsias de todas las áreas acetoblancas. Sin embargo, la biopsia puede diferirse en pacientes de bajo riesgo (citología de NLIM, células escamosas atípicas de significado indeterminado o LSIL, sin evidencia de infección por HPV-16 o 18 y sin anomalías visibles). Además, se recomienda la toma de muestras del canal endocervical con legrado endocervical para citología de alto grado, infección por HPV-16 o 18, resultados positivos en tinción dual, después del tratamiento precanceroso, durante la observación de CIN2 y cuando la unión escamocolumnar no se visualiza por completo; El legrado endocervical se prefiere para mujeres de 40 años o más. Durante el embarazo, las biopsias deben posponerse a menos que exista preocupación por cáncer y el legrado endocervical esté contraindicado.

> Manejo de los resultados de la biopsia. Los resultados de la biopsia colposcópica se informan típicamente utilizando el sistema Bethesda como CIN1, 2, 3 o utilizando el Sistema de Terminología de Lesiones Escamosas del Tracto Anogenital Inferior como HSIL o LSIL histológica. La LSIL histológica corresponde aproximadamente a CIN1, y la HSIL histológica a CIN2 y CIN3. Las guías actuales recomiendan especificar HSIL como CIN2 o CIN3 para mejorar la predicción del riesgo, aunque CIN3 es un diagnóstico más reproducible que CIN2, es más probable que sea un correlato histológico de la transformación celular con riesgo sustancial de progresión al cáncer y a menudo se asocia con genotipos de HPV altamente cancerígenos. Se recomienda tratar a todas las personas no embarazadas con CIN3, HSIL histológico o AIS. También se recomienda el tratamiento en no embarazadas con CIN2, aunque la observación es una opción en aquellas preocupadas por futuros embarazos, porque los efectos del tratamiento en futuras gestaciones no están claros. CIN2 es más heterogéneo, se asocia en general con genotipos de HPV de menor riesgo y puede resolver espontáneamente, especialmente en menores de 30 años. El pronóstico varía según el tipo de genotipo. La toma de decisiones compartidas para pacientes que estén considerando la observación debe incluir consideraciones sobre embarazo, riesgo de progresión, y necesidad de colposcopias seriadas con biopsias a intervalos de 6 meses durante hasta 2 años.

Es importante destacar que el CIN1 (LSIL histológico) no es un precursor inmediato del cáncer, por lo que se prefiere la observación al tratamiento.

El tratamiento del precáncer implica la escisión o destrucción de toda la unión escamocolumnar además de la destrucción de las lesiones detectadas en la colposcopia, y tiene como objetivo eliminar la mayoría de las células infectadas por HPV que han sufrido transformación precancerosa para reducir el riesgo de desarrollar cáncer de cuello uterino. La mayoría de los tratamientos de escisión en los EE. UU. se realizan utilizando electrocauterio, aunque se puede utilizar un cono con bisturí frío en algunas circunstancias. Si bien se prefieren los procedimientos de escisión, las terapias de ablación, como la crioterapia y la ablación térmica, son aceptables en las guías actuales.

Los riesgos a corto plazo de recurrencia de CIN3 después de la escisión y la ablación, respectivamente, son aproximadamente del 1,6% y el 2,9% a los 6 meses, y aumentan al 3,2% y el 7,2% a los 12 meses. El riesgo de cáncer invasivo sigue siendo elevado durante décadas después del tratamiento del precáncer, en particular para los mayores de 50 años. Por lo tanto, las guías recomiendan continuar con el cribado a intervalos de 3 años hasta los 65 años y durante un mínimo de 25 años después del tratamiento, con la opción de continuar mientras el individuo se mantenga en buen estado de salud.

Existen disparidades en el acceso a servicios de detección, diagnóstico y tratamiento relacionadas con la raza y la etnia, el nivel socioeconómico, el estado del seguro, la educación y la ruralidad; estas disparidades contribuyen a tasas más altas de cáncer, etapas más tardías de diagnóstico y mayor mortalidad. La vacunación universal contra el HPV y el acceso al cribado y el tratamiento podrían eliminar las disparidades. Los mecanismos para abordar estas disparidades incluyen una mejor comunicación, facilitando el acceso equitativo al cribado mediante la divulgación comunitaria, promover técnicas de detección alternativas como la autotoma de muestras de HPV cuando estén disponibles, apoyar la atención en equipo para mejorar la detección del cáncer y la evaluación de riesgos, y apoyar de manera efectiva las decisiones clínicas para garantizar que cada paciente reciba la atención adecuada.

Esta revisión tiene varias limitaciones. No se cubrieron todos los temas relacionados con la prevención del cáncer de cuello uterino, como los esquemas de vacunación de una dosis; la calidad de la literatura incluida no se evaluó utilizando un enfoque formal y sistemático; algunas nuevas tecnologías en desarrollo estuvieron fuera del alcance de la revisión, como la prueba de HPV auto-recolectada; y la discusión de las disparidades no fue exhaustiva.

Las personas con cuello uterino deben ser examinadas con pruebas de HPV y, si son positivas, se debe realizar una genotipificación y una prueba citológica para evaluar el riesgo de precáncer de cuello uterino y determinar la necesidad de colposcopia o tratamiento. La vacunación contra el HPV en la adolescencia probablemente prevendrá más del 90% de los cánceres y precánceres de cuello uterino.