Desarrollo

El xantogranuloma juvenil (JXG) es un tumor benigno común que generalmente aparece en niños como una lesión cutánea solitaria, pero algunas veces puede involucrar órganos internos.  Los autores reportan un recién nacido femenino que presentaba hiperbilirrubinemia y pancitopenia desde las primeras 48 hs de vida con lesiones cutáneas grandes como presentación inicial de JXG sistémico.  Posteriormente desarrolló insuficiencia hepática y falleció a los 2 meses de edad.

Reporte del caso

Un recién nacido femenino fue estudiado por pancitopenia y lesiones cutáneas que estaban presentes desde el nacimiento.  Era el segundo niño de padres sanos, peso 2800 g en un embarazo de término.  El grupo sanguíneo de la madre y la niña eran A positivo.  Un tratamiento previo de 10 días con gammaglobulina y corticoides no mejoró su estado hematológico.

En la internación la bebé presentaba 3 nódulos cutáneos grandes marrón amarillentos en la axila derecha, cuello y espalda (fig 1).  Se observó hepatomegalia leve, pero el resto de los exámenes clínicos eran normales.  El laboratorio reveló anemia severa (7.7 g/dL), trombocitopenia (10.000/mm³) y leucopenia (110/mm³).

Figura 1.  Nódulos cutáneos en axila y cuello.

La química sanguínea presentaba AST (500 U/L), ALT (809 U/L) y bilirrubina (24.20 mg/dL); el resto de los parámetros, incluyendo triglicéridos séricos, ferritina y fibrinógeno eran normales.  Los exámenes neonatales, incluyendo TORCHES (Toxoplasma, Rubéola, Citomegalovirus, Harper, Sífilis) eran negativos.

Una biopsia de piel de la lesión axilar mostró un infiltrado celular denso que se extiende desde la dermis al tejido subcutáneo, compuesto por una población mixta de macrófagos esponjosos, linfocitos, y células gigantes de Touton (fig 2).  La inmunohistoquímica mostró reactividad para CD68 y factor XIIIa, mientras que las células proliferantes eran negativas para CD1a y proteina S100.  Se realizaron biopsias de médula ósea pero las muestras fueron insuficientes para el diagnóstico.  Las radiografías, ecografía de abdomen, y resonancia magnética de cerebro eran normales.  Los estudios moleculares y citogenéticas eran negativos.  Se realizó biopsia hepática, mostrando una arquitectura distorsionada con un patrón nodular.  Los hepatocitos estaban agrandados con esteatosis microvacuolar, y presentaban colestasis manifiesta.  Los sinusoides estaban dilatados y en ellos se observaban histiocitos xantomizados.  Las triadas portales estaban expandidas por histiocitos espumosos y células en huso, junto con células gigantes de Touton aisladas.  Los conductos biliares interlobulares estaban proliferados y su epitelio estaba dañado por proliferación histiocítica.  La inmunohistoquímica mostró reactividad para CD68 y factor XIIIa en las células proliferantes.  Se realizó el diagnóstico de JXG sistémico y la paciente fue tratada con transfusiones y un régimen de quimioterapia para histiocitosis de células de Langerhans (LCH) de metilprednisolona más vinblastina.  Debido a la rápida progresión de la falla hepática se agregó citarabina, metotrexate y radioterapia, sin mostrar respuesta y falleció a los 78 días de vida.

Figura 2.  Infiltración dérmica histiocítica.  En el recuadro histiocitos espumosos y células gigantes de Touton en el infiltrado.

En la autopsia, el neonato presentaba edema generalizado, ascitis e ictericia marcada.  Presentaba nódulos amarillentos en pulmones, riñones, plexos coroideos e hígado, que era dos veces más grande que lo normal.  El exámen histopatológico confirmó que todos éstos nódulos correspondían a proliferaciones histiocíticas consistentes con JXG.  La médula ósea estaba reemplazada difusamente por macrófagos xantomizados, frecuentemente mostrando hemofagocitosis. (fig 3).

Figura 3.  Autopsia de médula ósea mostrando infiltración masiva de histiocitos (ver recuadro).

Se han reportado compromisos sistémicos y extracutáneos en el 3.9% al 5% de los niños con JXG (1-3).  Las localizaciones extracutáneas más frecuentes, excluyendo los tejidos blandos, son el sistema nervioso central, hígado, bazo y pulmones. 

El JXG sistémico puede aparecer en el periodo neonatal ocasionando un curso clínico agresivo.

En un estudio de JXG multivisceral en 16 infantes, el 25% de éstos pacientes murieron por la enfermedad y casi dos tercios están vivos con enfermedad activa o regresión de la enfermedad.

Las lesiones cutáneas de JXG pueden estar ausentes o aparecer posteriores a las lesiones viscerales, haciendo que el diagnóstico de JXG sistémico sea difícil. 

El compromiso de médula ósea en JXG es un evento muy raro.  La infiltración verdadera de médula ósea por células JXG ha sido reportada sólo en 3 casos.  Chantranuwat describió un infante de 2 meses con enfermedad hepática y compromiso de médula ósea en el que se observaron CD68 positivos y factor XIIIa positivos en histiocitos y células de Touton en ambos órganos, y no presentaban lesiones de JXG cutáneas.

La paciente fue tratada con vinblastina y etopósido, y regresión de la enfermedad en 1 año.

En otro caso, la pancitopenia precedió a la enfermedad multisistémica, y la primera lesión cutánea de JXG apareció 1 mes posterior a la detección de la pancitopenia, el extendido de médula ósea reveló grupos de células espumosas asociadas a hemofagocitosis por histiocitos en una médula hipocelular.  Este paciente fue tratado con prednisona, etopósido y vinblastina y se logró un buen estado de la enfermedad.  En éste paciente, como en nuestro caso, la citopenia prolongada podría explicarse por el efecto invasivo directo de células de JXG en la médula ósea y las células hemofagocíticas linfohistocitarias y la liberación de citoquinas como el factor de necrosis tumoral.  La hemofagocitosis es una característica no específica que puede aparecer en desórdenes reactivos, y en nuestra paciente se demostró una extensa invasión de células JXG en varios órganos.  Se ha descripto un caso aislado de JXG en médula ósea, sin compromiso de piel ni de otro órgano, mostrando CD 68 y factor XIIIa positivos en histiocitos en médula ósea.  El tratamiento con vincristina resultó en disminución del compromiso de médula ósea por células JXG.  En la paciente reportada tanto la pancitopenia y las lesiones cutáneas aparecieron al nacimiento, y a pesar de la quimioterapia agresiva los autores fallaron en obtener respuesta, y la paciente falleció por infiltración de JXG sistémico.

La muerte por JXG sistémico en infantes y niños es un evento raro.  La tabla 1 resúme las características de los casos de JXG que ocasionaron muerte.  Otro paciente con JXG falleció por leucemia mielomonocítica en asociación con JXG cutáneo.  En la paciente en estudio, la falla hepática fue la causa de muerte.  En un caso similar el estudio histopatológico del hígado describió sólo la presencia de colestasis y hepatitis de células gigantes, pero no se especificó la causa de colestasis. 

Tabla 1.  Casos de xantogranuloma sistémico juvenil con resultados fatales.

En otro paciente con JXG con tumor nodular fatal estaba preferentemente localizado en las tríadas portales, pero el epitelio biliar no estaba infiltrado.  En el caso actual no se observó infiltración manifiesta del epitelio biliar, pero se encontró daño epitelial y pérdida de las estructuras ductales en algunos tractos portales infiltrados.

Cuatro de seis casos letales presentaban lesiones de JXG desde el nacimiento.  El JXG multisistémico severo en infantes es una enfermedad amenazante para la vida, por lo que se requiere tratamiento.  La mayoría de los casos reportados han sido tratados con metilprednisona, vincristina, vinblastina, etopósido, citarabina, metotrexate, ciclofosfamida, 5-fluoruracilo y ciclosporina.  Sin embargo, la quimioterapia más eficaz para JXG sistémico no está determinada.  Los corticoides y los alcaloides de la vinca han sido los agentes más usados, y son los más comúnmente usados para tratar la histiocitosis de células de Langerhans (LCH).  Esto es razonable basado en el efecto que LCH y JXG son enfermedades de células dendríticas.
 
El JXG y LCH se clasifican dentro de las enfermedades relacionadas con células dendríticas de comportamiento biológico variado.  El xantogranuloma juvenil deriva de los dendrocitos dérmicos, un subtipo de células dendríticas derivando del área perivascular de la dermis papilar, cuyo inmunofenotipo es CD68+, CD14+, factor XIIIa+, S100+, y CD1a. 

Asimismo, las células de Langerhans son un subtipo de células dendríticas relacionadas con las células indeterminadas de la dermis y células de nódulos linfáticos mostrando inmunofenotipo CD68+, S100+ y CD1a, y gránulos de Birbeck en estudios ultraestructurales.

En resúmen, los autores reportan un nuevo caso de JXG sistémico y resalta la posibilidad de resultados fatales en una enfermedad generalmente benigna y frecuentemente autolimitada.  El inicio desde el nacimiento, infiltración hepática, nódulos grandes cutáneos de JXG son características encontradas en éste caso.

¿Qué aporta éste artículo a la práctica dermatológica?

El xantogranuloma juvenil es una enfermedad benigna auto-limitada que generalmente aparece en la piel de los niños.  Se ha reportado rara vez compromiso visceral, aunque tiene resultado fatal en algunos individuos afectados.  Los autores reportan un caso de xantogranuloma sistémico juvenil en un recién nacido femenino con compromiso de piel, médula ósea, e hígado, ocasionando la muerte a los 2 meses de edad.
Es muy importante el estudio multidisciplinario de éstos pacientes.

♦ Comentario y resúmen objetivo: Dra. Geraldina Rodriguez Rivello