Introducción

El prasugrel es una tienopiridina que inhibe la agregación plaquetaria inducida por el difosfato de adenosina, con menores niveles de variación intraindividual y mayor magnitud que el clopidogrel. En los pacientes con síndrome coronario agudo en los cuales se efectúa una angioplastia coronaria percutánea (ACP), se ha demostrado que el prasugrel reduce el riesgo de mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio (IAM) y accidente cerebrovascular (ACV) cuando se lo compara con la administración de dosis aprobadas de clopidogrel. No obstante, estos beneficios se asocian con un incremento del riesgo de hemorragia.

Con el objetivo de definir con mayor exactitud los efectos del prasugrel en los individuos con IAM, los autores se propusieron la aplicación de la nueva definición de esta afección sugerida por distintas sociedades científicas en el estudio de fase III Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition With Prasugrel - Thrombolysis in Myocardial Infarction (TRITON-TIMI 38). En esta nueva definición se ha incorporado una clasificación que distingue a los IAM de tipo 1 (espontáneo), tipo 2 (secundario), tipo 3 (muerte súbita originada en un IAM del cual no pudo obtenerse confirmación por biomarcadores), tipo 4 (relacionado con ACP) y tipo 5 (relacionado con bypass coronario). Los IAM de tipo 4 incluían aquellos relacionados directamente con la ACP (tipo 4a) y los vinculados con trombosis de un stent (tipo 4b). Por lo tanto, se considera a los tipos 4 y 5 como IAM asociados con procedimientos (IAM-AP).

Los expertos utilizaron este sistema de clasificación para definir la eficacia del prasugrel en relación con el tamaño, el tipo y el momento de aparición del IAM entre los sujetos que participaron del estudio TRITON-TIMI 38.

Pacientes y métodos

Los investigadores recuerdan que el estudio TRITON-TIMI 38 fue un ensayo multinacional, aleatorizado, a doble ciego y con grupos paralelos en el cual se comparó la administración de prasugrel y clopidogrel en individuos con síndrome coronario agudo en los cuales se había efectuado una ACP.

Los participantes habían sido divididos para recibir ya sea una carga de 300 mg de clopidogrel, sucedida de la utilización de 75 mg diarios, o bien una dosis de carga de 60 mg de prasugrel con la administración, luego, de 10 mg/día.

En todos los enfermos se planificó la realización de una ACP terapéutica, con angiografía previa para definir la anatomía de las coronarias en el caso de tener la posibilidad de diferir el procedimiento.

Se excluyeron los sujetos con choque cardiogénico, riesgo de hemorragia alto o uso de tienopiridinas en los 5 días anteriores al inicio del protocolo. En relación con la definición del criterio de valoración para IAM, los autores señalan que se efectuaron ajustes metodológicos, debido a que este concepto fue anterior a la creación de los nuevos criterios de definición de IAM. De este modo, se hizo una revisión de las historias clínicas, los análisis de laboratorio y los electrocardiogramas (ECG). Para la cuantificación principal del tamaño del IAM, se emplearon las determinaciones de la fracción MB de la creatina quinasa (CK-MB) o de la troponina cardíaca, cuando este parámetro estaba disponible.

Todos los datos reunidos se procesaron con pruebas estadísticas específicas y se consideró como significativo un valor de p < 0.05 en 2 dimensiones.

Resultados

En los 13 608 participantes del estudio original, se observaron 1 218 casos de IAM nuevo o recurrente en 1 118 sujetos durante un período de seguimiento que, en promedio, se extendió por 14.5 meses. La media del tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas hasta la distribución aleatoria fue de 29 h para la angina inestable y el IAM sin elevación del segmento ST (IAM-no-ST) y de 6 h para el IAM con elevación del segmento ST (IAM-ST). En 1 163 casos de IAM fue posible disponer de los biomarcadores necesarios para determinar el tamaño de la lesión. En cuanto a la distribución según la nueva clasificación, se confirmaron 397 IAM de tipo 1 (32.6%) y 603 IAM de tipo 4a (49.5%), mientras que los IAM secundarios tuvieron una prevalencia baja (3.5%).

Por otra parte, los autores señalan que, en los IAM en los cuales se disponía de biomarcadores, el 66.1% (n = 748) se asociaron con niveles que superaban al menos en 5 veces al valor normal máximo de la CK-MB, la troponina o ambas.

En este contexto, los investigadores afirman que, comparado con el clopidogrel, el prasugrel redujo significativamente la incidencia tanto de IAM no asociado con los procedimientos, correspondientes a los tipos 1, 2 y 3 (hazard ratio [HR] = 0.72; p = 0.0013) como de IAM-AP (HR = 0.76; p = 0.0002). Este beneficio clínico relacionado con los IAM no vinculados con procedimientos se atribuyó de manera predominante a la disminución significativa de los casos de IAM de tipo 1 (HR = 0.71; p = 0.0015), mientras que, como consecuencia de los pocos casos de IAM de tipo 5, la menor incidencia de IAM-AP se debió a la disminución de eventos de IAM de tipo 4 (HR = 0.76; p = 0.0002). De la misma manera, estos efectos favorables del prasugrel se extendieron a todas las formas de IAM, con la inclusión de los IAM-ST nuevos o recurrentes (HR = 0.47; p < 0.0001) y a los IAM-no-ST (HR = 0.82; p = 0.0024), de modo independiente de su asociación con los procedimientos.

En coincidencia, estas acciones beneficiosas relacionadas con la administración de prasugrel se observaron para todos los tamaños de IAM, aun en los eventos con elevación de los biomarcadores por encima de 5 veces del valor de referencia máximo (HR = 0.74; p = 0.0001). Además, tanto la disminución absoluta como la relativa de la cantidad de IAM recurrentes fue mayor en los pacientes con una concentración de biomarcadores > 10 veces del valor normal máximo, incluso al considerar por separado a la CK-MB (HR = 0.73; p = 0.0036) o a la troponina cardíaca (HR = 0.57; p < 0.0001).

En otro orden, los investigadores recuerdan que, en virtud del diseño del estudio, la mayor parte de los IAM-AP ocurrieron durante el procedimiento que permitió el ingreso al protocolo. Por el contrario, la mayoría de los IAM tipo 1 sucedieron dentro de los primeros 30 días del seguimiento. En relación con la aparición de IAM recurrente, ya sea en una fase inicial o una tardía, el prasugrel se asoció con mayores beneficios respecto del clopidogrel, ya que se vinculó con una reducción significativa de los IAM no relacionados con procedimientos durante el tratamiento de mantenimiento (HR = 0.74; p = 0.0069).

Discusión

Los autores afirman que, en este análisis de más de 1 200 eventos de IAM nuevo o recurrente observados durante un período de seguimiento de 15 meses en sujetos con síndrome coronario agudo tratados con APC, la antiagregación plaquetaria lograda con el prasugrel fue más potente y con una menor variabilidad que la descrita con clopidogrel. Como consecuencia, se confirmó una reducción significativa en la incidencia de IAM de distintos tipos, tamaños y momentos de aparición.

De esta manera, sostienen que estos resultados permiten demostrar que la disminución del número de casos de IAM no se limitó a los episodios atribuidos al procedimiento, sino que se verificó además una reducción en la cantidad de eventos de IAM espontáneos. Este efecto beneficioso, descrito durante el período de mantenimiento de 30 días, fue confirmado por un análisis a largo plazo en el cual se observó una reducción del 26% en la tasa de IAM de tipos 1, 2 y 3. Asimismo, consideran que las ventajas relacionadas con el uso de prasugrel parecen extenderse más allá de los 30 días en los sujetos con aterotrombosis coronaria. Esta afirmación se correlaciona con los resultados de una publicación anterior, en la cual se señaló que el clopidogrel se asociaba con mayores beneficios que el placebo en un subgrupo de pacientes con antecedentes de IAM o ACV. De todos modos, reconocen que debe considerarse la reducción del riesgo de eventos isquémicos en relación con el mayor riesgo de hemorragia grave.

Por otra parte, los expertos señalan que la mayor parte de los IAM nuevos o recurrentes de los participantes del estudio TRITON-TIMI 38 se caracterizaron por una elevación de los biomarcadores de al menos 5 veces por encima del valor de referencia máximo. Atribuyen los mayores beneficios obtenidos en los sujetos con IAM de mayor tamaño a que estas lesiones se originan como consecuencia de la agregación plaquetaria y no como corolario de microinfartos secundarios a embolización distal. Por lo tanto, afirman que una antiagregación plaquetaria más potente puede relacionarse con efectos positivos sobre el riesgo de eventos isquémicos recurrentes. Así, aseguran que el prasugrel se vincula con una mayor reducción del riesgo de IAM clínicamente relevante en los individuos con síndrome coronario agudo.

En otro orden, consideran que el sistema de clasificación propuesto para los IAM resulta de utilidad para una caracterización detallada de estos episodios, que permite una mejor interpretación de los resultados de los ensayos clínicos. Asimismo, presumen que pueden planificarse diversos esquemas terapéuticos en relación con los distintos tipos de IAM, sobre la base de las diferencias en la fisiopatología.

Conclusiones

Más allá de algunas limitaciones metodológicas, los expertos destacan que, comparado con el clopidogrel, el tratamiento intensivo con prasugrel se asocia con una reducción significativa del riesgo de IAM espontáneo o IAM-AP en sujetos con síndrome coronario agudo. De este modo, concluyen que el prasugrel presenta efectos beneficiosos de manera independiente del tamaño, tipo y momento de aparición del IAM.