El cáncer de endometrio es la neoplasia ginecológica más frecuente en el mundo occidental. El manejo quirúrgico es la base del tratamiento inicial. Clínicamente, la mayoría de los casos se presenta en el estadio I. Desde la década de 1980, cuando se comenzó a aplicar la cirugía moderna también apareció la controversia sobre cuál sería el tratamiento quirúrgico óptimo de estas pacientes. El tratamiento quirúrgico varía desde la histerectomía con salpingo-ooforectomía bilateral hasta el procedimiento completo por pasos que incluye la citología pélvica, la omentectomía y la disección pélvica/aórtica de los ganglios linfáticos. Entre los especialistas, algunos eligen esta última conducta solo para las pacientes cuyos tumores cumplen con ciertos criterios de riesgo en el momento de la evaluación intraoperatoria mediante la biopsia por congelación, mientras que otros lo hacen en todas las pacientes, ya que perciben ventajas a partir de la información pronóstica adicional como así de un posible beneficio terapéutico.

Algunos sostienen que la eliminación del útero y los anexos es suficiente para indicar el tratamiento adyuvante y que no existen estudios prospectivos aleatorizados que hayan comprobado un aumento de la supervivencia de las pacientes que han sido operadas siguiendo el proceso de estadificación. Aunque varios estudios sugieren que se pueden obtener mejores resultados en las pacientes sometidas a una estadificación quirúrgica apropiada en comparación con las que no, este mejoramiento de los resultados estaría limitado a los casos de alto riesgo. Por lo tanto, uno de los objetivos de la estadificación quirúrgica puede ser la reducción del tratamiento adyuvante innecesario en la población de bajo riesgo con identificación de metástasis ocultas y el mejoramiento de los resultados en las poblaciones de alto riesgo.

Un número elevado de pacientes continúan siendo tratadas quirúrgicamente por ginecólogos generales quienes, a diferencia de los ginecólogos oncólogos, no están entrenados para realizar la linfadenectomía retroperitoneal, como lo confirman estadísticas de Canadá y Estados Unidos. Aún en los países que cuentan con la subespecialidad bien acreditada, solo una minoría de pacientes es atendida por ginecólogos oncólogos. Un estudio informó que solo el 29,3% de las pacientes con cáncer de endometrio fue atendida por un ginecólogo oncólogo durante toda su atención médica. Como ésta, hay otras estadísticas con cifras que confirman esta observación. Puede ser que la derivación a la subespecialidad no sea posible debido a limitaciones económicas, geográficas o por problemas circunstanciales. Un estudio canadiense comprobó que la histerectomía con salpingo-ooforectomía bilateral es más costo efectiva para el cáncer de endometrio grado I que la estadificación quirúrgica, pero los resultados de otros estudios son contrarios. Ante las dificultades de derivación, los resultados podrían mejorarse si por lo menos las pacientes de alto riesgo fuesen derivadas a los subespecialistas.

Objetivo

Comparar las practicas, los tratamientos adyuvantes y los resultados obtenidos por dos centros académicos de oncología ginecológica que utilizan diferentes estrategias terapéuticas para las pacientes con cáncer de endometrio grado I diagnosticado preoperatoriamente.

Métodos

Se realizó un análisis retrospectivo en el Duke University Medical Center (Duke) y el Toronto Sunnybrook Regional Cancer Center (Sunnybrook) de las pacientes asistidas entre 1991 y 2007. En general, las pacientes de Duke fueron sometidas a la estadificación quirúrgica a menos que la evaluación preoperatorio hubiese identificado un riesgo insignificante de compromiso ganglionar. En general, las pacientes de Sunnybrook no fueron sometidas a estadificación quirúrgica. 

Resultados

Se identificó un total de 494 pacientes (272 de Duke y 222 de Sunnybrook) con cáncer de endometrio grado I confirmado en la etapa preoperatoria.  Los grupos fueron similares en grado, histología final, tipo de histerectomía y días de internación en el hospital.

Las pacientes de Sunnybrook eran de más edad (62 vs. 59años) y tenían más compromiso del espacio linfático capilar (18,2% vs. 8,3%) y cervical (12,2% vs. 3,7%). Aproximadamente el 2% de los casos fue recategorizado como de grado elevado en la muestra final. Se realizó linfadenectomía en el 49,9% de las pacientes de Duke y en el 11,7% de las pacientes de Sunnybrook.

La supervivencia general a los 3 años fue 96% en Duke y 96% en Sunnybrook. La supervivencia libre de recurrencia a los 3 años fue del 96% en Duke y del 95% en Sunnybrook.

Comentarios

Este estudio aborda el manejo del cáncer de endometrio de bajo riesgo establecido en el preoperatorio comparando los resultados obtenidos por dos centros académicos con filosofías diferentes en el manejo quirúrgico. Uno de sus principales puntos fuertes es la exclusión de las pacientes cuyo diagnóstico de cáncer de endometrio de grado I no se hizo previo a la operación. Como en informes anteriores,  el cáncer de endometrio de bajo riesgo tiene una evolución favorable, independientemente de los resultados del tratamiento quirúrgico y de la terapia adyuvante. La aceptación de la diferencia en el seguimiento implementado por los dos centros, no hay diferencia en las recidivas o la supervivencia general a los 3 años, a pesar de la diferencia en sus enfoques. En general, la supervivencia a los 3 años de la población estudiada fue del 96%. Como en estudios anteriores, las enfermedades no relacionadas con el endometrio también tienen un porcentaje significativo de muertes (48% en este estudio). 

Una de las limitaciones de la investigación es la imposibilidad de garantizar que los grupos están equilibrados con respecto a los factores de riesgo. Aunque no hubo diferencias estadísticamente significativas en el grado y la histología definitiva, las pacientes de Sunnybrook pueden haber tenido mayor riesgo proveniente de las diferencias estadísticamente significativas en la edad, la incidencia de compromiso del espacio linfático capilar y las acciones en la etapa quirúrgica.

La diferencia de estadificación puede estar relacionada con el porcentaje elevado de pacientes en fase IA de Duke y el mayor porcentaje de pacientes en fase II de Sunnybrook. Se desconoce el estado del espacio linfático capilar en 43 de 271 (15,8%) casos de Duke, comparado con 5 de 213 (2,3%) casos en Sunnybrook, lo que puede explicar algunas de las discrepancias halladas entre los dos centros respecto de este factor de riesgo. el criterio utilizado para determinar la afectación del espacio linfático capilar y cervical es importante al considerar la necesidad de tratamiento adyuvante. Así que las pacientes de Sunnybrook tenían más probabilidades de recibir tratamiento adyuvante que las pacientes de Duke, sobre la base de considerar solo estos factores. Aunque sería de esperar que este sesgo potencial adquiriera importancia para cualquiera de las diferencias entre los dos centros, el hecho de no haber hallado diferencias en los resultados refuerza la validez de la filosofía de tratamiento que aplica cada grupo.

Cada vez es más evidente que la estadificación quirúrgica completa con linfadenectomía total de los ganglios de la pelvis y la aorta no afecta la supervivencia de las pacientes con enfermedad de bajo riesgo. Aunque Mariani y col. informaron acerca de los beneficios de la linfadenectomía extensa en el cáncer de endometrio por encima de la arteria mesentérica inferior, también comprobaron que en la enfermedad de bajo riesgo, incluso con lesiones grado 2 con menos del 50% de invasión  del miometrio, la linfadenectomía no ofrece beneficios. Otros estudios confirman. Chang y col., en un estudio de más de 27.000 mujeres con cáncer de endometrio comprobaron que la linfadenectomía solo benefició a las mujeres de alto riesgo.

Los que abogan por la linfadenectomía en pacientes de bajo riesgo sostienen que la ventaja principal es que evita la radiación. Para examinar este punto, los autores analizaron los datos de acuerdo con la estratificación del riesgo posoperatorio. Las 4 pacientes de Duke con metástasis en los ganglios linfáticos pudieron haber tenido al menos un riesgo intermedio alto, aun si no se hubiese realizado la disección ganglionar. Un interrogante es si la linfadenectomía redujo la cantidad de tratamiento adyuvante para las pacientes que pudieron haberse beneficiado con él. El 40% de e las pacientes de Duke que eran candidatas a beneficiarse fue tratada con algún tratamiento adyuvante como así el 56% de las pacientes de Sunnybrook. La linfadenectomía puede estar en discrepancia con la administración de terapia adyuvante, o por el contrario, las filosofías de cada institución siguiendo los criterios del tratamiento adyuvante pueden diferir independientemente de si realizan o no la linfadenectomía.  Por ejemplo, la mayor diferencia en la administración de tratamiento adyuvante entre ambas instituciones es en las pacientes que entran en la categoría de alto riesgo intermedio (Sunnybrook 55,2% vs. Duke: 10,0%). La aceptación de los criterios del Grupo de Oncología Ginecológica 99 para la administración de radioterapia adyuvante de ninguna manera tiene aplicación universal mientras que estos criterios se publicaron en 2004, después de que la mayoría de los casos examinados en este estudio habían sido tratados. La discrepancia en la administración del tratamiento adyuvante entre Duke y Sunnybrook depende en gran medida de la decisión de no ofrecer tratamiento adyuvante a las mujeres con ganglios linfáticos negativos en presencia de de factores de riesgo histológicos uterinos.
 
Recientemente, 3 estudios prospectivos aleatorizados han puesto en duda el papel de la linfadenectomía y la radioterapia adyuvante en el tratamiento del cáncer de endometrio.  Benedetti et al. no hallaron diferencias estadísticamente significativas en la supervivencia libre de enfermedad y global a los 5 años entre las pacientes sometidas a cirugía con o sin linfadenectomía. Al igual que en el estudio actual, el grupo en el que no se había realizado la linfadenectomía sistemática mostró tasas más elevadas de radiación adyuvante (25% vs. 16%). Un estudio sobre el tratamiento del cáncer del endometrio (ASTEC) tampoco halló ningún beneficio con la linfadenectomía de rutina. Por último, el ASTEC y el National Cancer Institute de Canadá (NCIC) combinados concluyen que la supervivencia de las mujeres que reciben radioterapia adyuvante con haz externo, y sobre todo, que tampoco difiere la supervivencia libre de enfermedad específica. Este estudio es coherente con estos ensayos en que no halló una ventaja clara de cualquiera de los dos métodos utilizados, la estadificación quirúrgica completa o el uso más liberal de la radioterapia adyuvante para las pacientes en el límite inferior del espectro de riesgo; es posible que esas ventajas solo sean identificables en estudios a gran escala de subgrupos de alto riesgo.

Las tasas de complicaciones perioperatorias fueron similares en ambos centros, y por lo tanto la morbilidad asociada con la estadificación quirúrgica parece ser mínima. Aunque ninguna de las pacientes en grado 3 o 4 tratadas en Duke con radioterapia experimentó complicaciones, la tasa de complicaciones por radioterapia en Sunnybrook fue del 6,9%. Las publicaciones actuales no muestran diferencias en la recurrencia de enfermedad específica o la supervivencia general o libre de enfermedad específica en pacientes tratadas con radioterapia adyuvante, pero los autores sostienen que se deben hacer esfuerzos para limitar razonablemente su administración en esta población de bajo riesgo.

Un factor que no fue bien descrito en este estudio es la incidencia de linfedema postoperatorio. El síntoma es difícil de medir y es posible que esté subregistrado. La comunidad de oncólogos ginecólogos está haciendo un esfuerzos concertados para identificar el linfedema como consecuencia de la linfadenectomía; ésta es una característica importante para un estudio que evalúe los ganglios linfáticos centinela en el cáncer de cuello de útero Es posible que el riesgo de linfedema sea mayor en pacientes que han sido sometidas a estudios laparoscópicos, probablemente debido a la ampliación de la disección extensa. Aunque no es estadísticamente significativo, un estudio identificó una tendencia hacia el aumento de linfedema en pacientes sometidas a laparoscopia diagnóstica vs. laparotomía. Así pues, aunque en este estudio no comprobó que la morbilidad inmediata por linfadenectomía sea mayor, las conclusiones acerca de la calidad de vida a largo plazo son difíciles de obtener y pueden ser más relevantes a medida que la cirugía mínimamente invasiva se torne más común.

Un factor importante en la discusión sobre las estrategias óptimas para el manejo del cáncer de endometrio de riesgo bajo es el costo. Este estudio no contempló el análisis formal de los costos en ambas cohortes, en gran parte debido a la diferencia en los costos de atención de la salud y los reembolsos entre los dos países. Sin embargo, se realizó un cálculo informal de los gastos de tratamiento para cada grupo de edad sobre la base de los reembolsos estándar del Medicare relacionados con procedimientos quirúrgicos, estancia hospitalaria, as modalidades de la radioterapia adyuvante y de la quimioterapia adyuvante descritas previamente. Sobre la base de estos datos de reembolso, el promedio estimado del costo del tratamiento por paciente es 16,55 dólares para la cohorte de Duke y 17.51 dólares para la cohorte de Toronto. Dada la naturaleza retrospectiva del estudio y el desequilibrio en los factores de riesgo de recurrencia entre ambas cohortes, los autores no creen que represente una diferencia significativa de costos.

En los últimos años se ha producido un cambio en el panorama del tratamiento adyuvante del cáncer de endometrio. Dos ensayos aleatorizados han demostrado un beneficio en la supervivencia de las pacientes de alto riesgo y enfermedad avanzada en la etapa que recibieron quimioterapia adyuvante,  en contraposición a la radicación. Así, es posible que las pacientes con metástasis linfáticas sin otra evidencia extrauterina de la enfermedad se beneficien con la quimioterapia. La falta de estadificación quirúrgica completa les niega a las pacientes este beneficio potencial, incluso si los factores de riesgo del útero sugieren la necesidad de radioterapia adyuvante. Esto lo convierte en un argumento de peso en a favor de la linfadenectomía, incluso si el rendimiento global es probablemente sea bajo. Texas Instruments y col., en su asignación al azar de radioterapia adyuvante externa vs. cisplatino, adriamicina y quimioterapia con ciclofosfamida, incluyó pacientes con enfermedad de alto riesgo en estadio temprano. La linfadenectomía no era un criterio de inclusión en el estudio. Aunque el beneficio de la quimioterapia para la supervivencia está limitado a los casos de alto riesgo intermedio, surgió la idea de que la quimioterapia adyuvante comparada con la radiación puede ser un tratamiento de elección, incluso teniendo en cuenta solo los factores de riesgo del útero. El Gynecologic Oncology Group está examinando actualmente el papel de la quimioterapia en pacientes de alto riesgo, con carcinoma de endometrio en etapa temprana.
 
El estudio actual sugiere que esta población de pacientes de bajo riesgo preoperatoria tiene buena evolución independientemente de si se eliminan los ganglios linfáticos o no. Pese a las diferencias en la práctica y las ligeras diferencias en la población de pacientes, la supervivencia global o la supervivencia libre de recurrencia  en las mujeres con cáncer de endometrio grado 1 es excelente. Las tasas de tratamiento adyuvante variaron entre los centros académicos, en parte debido a una escasa población de alto riesgo del grupo de Sunnybrook, pero también debido a un mayor porcentaje de tratamientos adyuvantes administrados a las pacientes con alto riesgo intermedio de recurrencia en Sunnybrook. Los resultados de este estudio apoyan el uso de ambas filosofías de tratamiento, y aunque no hay ningún beneficio en la supervivencia general, la linfadenectomía puede reducir la administración del tratamiento adyuvante.

Conclusiones

A pesar de las diferencias en la práctica y leves diferencias en la población de pacientes, la supervivencia general y libre de enfermedad en mujeres con cáncer de endometrio grado 1 preoperatorio es excelente. No se hallaron diferencias estadísticamente significativas con las filosofías terapéuticas adoptadas por 2 centros centros académicos.

♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Especialista Medicina Interna

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