Introducción y objetivos

Las migrañas refractarias (MR) se observan a menudo y se definen en términos de cronicidad, frecuencia, gravedad y respuesta al tratamiento. Tanto el abordaje terapéutico como la prevención de la MR  son difíciles, y la mayoría de las opciones farmacológicas disponibles no fueron evaluadas de forma específica en relación con este síndrome. En general, las drogas utilizadas para tratar a los pacientes con MR se eligen sobre la base de su eficacia en casos de migrañas episódicas. Asimismo, es frecuente la administración combinada de más de un agente. Esto disminuye el cumplimiento terapéutico y aumenta la frecuencia de efectos adversos, incluidos los trastornos cognitivos, los que a su vez se ven favorecidos por el dolor crónico.

La fisiopatología de las migrañas involucra la acción del sistema glutamatérgico implicado en la activación trigéminovascular, la sensibilización central y la depresión cortical generalizada. De hecho, en estudios recientes se sugirió que los pacientes migrañosos presentan niveles bajos de glutamato en el líquido cefalorraquídeo, especialmente en caso de sobremedicación.

La memantina es una droga empleada para el tratamiento de los pacientes con enfermedad de Alzheimer que actúa sobre el sistema glutamatérgico. Su mecanismo de acción involucra el antagonismo no competitivo de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) y la inhibición del influjo de calcio, con la consiguiente disminución de la excitotoxicidad. El presente estudio prospectivo y abierto se llevó a cabo para evaluar la eficacia, la tolerabilidad y el efecto sobre el desempeño neurocognitivo del tratamiento preventivo con memantina en caso de MR.

Pacientes y métodos

Participaron pacientes con MR que recibían atención en un centro especializado en el tratamiento de las cefaleas. Los participantes debían tener el antecedente de al menos un fracaso terapéutico con dosis adecuadas de un agente preventivo empleado durante un mínimo de 3 meses. No se incluyeron pacientes con antecedentes de tratamiento con memantina o con depresión mayor. Se incluyó un período inicial de observación para registrar los episodios de migrañas. Luego se inició el tratamiento con 10 a 20 mg/día de memantina durante 3 meses. Los pacientes fueron evaluados con una frecuencia mensual. Para valorar la frecuencia de las migrañas se emplearon registros diarios. La discapacidad  se evaluó mediante el cuestionario Migraine Disability Assessment (MIDAS). Se llevó a cabo la detección sistemática de depresión. Asimismo, se evaluó el desempeño cognitivo mediante las partes A y B del Trail Making Test (TMT). Esta evaluación se encuentra influenciada por la atención, la concentración, la resistencia a la distracción y la flexibilidad cognitiva. El parámetro principal de evaluación fue la frecuencia de las cefaleas luego de 3 meses de tratamiento en comparación con lo observado durante el periodo inicial de evaluación. Por último, se consideró el resultado del MIDAS y del TMT.

Resultados

Se incluyeron 28 pacientes de una media de edad de 43.5 años, en su mayoría de sexo femenino. El 7.1% de los participantes abandonó el estudio debido a los efectos adversos del tratamiento. El 28.5% de los participantes presentaba migraña episódica y el resto padecía migraña transformada. Además, algunos participantes presentaban cefalea tensional combinada con la migraña. El inicio de las cefaleas tuvo lugar 12.3 años antes del estudio. Todos los participantes recibían tratamiento preventivo que, en la mayoría de los casos, incluía la administración de dos o más drogas.

El 67.8% de los pacientes recibió tratamiento con 10 mg/día de memantina, en tanto que el 32.1% recibió 20 mg/día de la droga. Luego de 2 y 3 meses de tratamiento con memantina se verificó una disminución significativa de la frecuencia de las migrañas. La cantidad de días de dolor grave también disminuyó progresivamente durante el tratamiento. Asimismo, se verificó una disminución significativa del puntaje del MIDAS luego de 3 meses de tratamiento.

Al inicio del estudio, la frecuencia media de cefaleas fue 21.5 días por mes. Dicha frecuencia disminuyó hasta llegar a 14.3 días por mes al final del estudio. Del igual modo, la cantidad de días de dolor grave por mes, el nivel de dolor y el puntaje del MIDAS disminuyeron significativamente entre el inicio y el final del estudio. El tratamiento también se asoció con una disminución significativa del tiempo requerido para completar el TMT.

En cuanto a la tolerabilidad del tratamiento, el 35.7% de los participantes refirió efectos adversos y el 7.4% abandonó el estudio por cuestiones de tolerabilidad. Los efectos adversos más frecuentes fueron la somnolencia, la astenia y la ansiedad. Con menor frecuencia se observó aumento ponderal, depresión e inestabilidad emocional subjetiva, entre otros cuadros. No se registraron efectos adversos graves. Por último, no se observó un cambio significativo de la tensión arterial, de la frecuencia cardíaca  ni del peso corporal.

Discusión

En primer lugar, los autores destacan la necesidad de contar con una definición consensuada de migraña resistente para aplicar un tratamiento más agresivo en los casos necesarios y efectuar estudios clínicos al respecto. Según lo informado, el dolor crónico es mantenido por un mecanismo de sensibilización mediado por la unión del glutamato y del aspartato al receptor NMDA, entre otros factores. La actividad de los receptores NMDA es fundamental para el funcionamiento neuronal fisiológico. No obstante, también se encuentra implicada en el daño neuronal mediado por mecanismos de excitotoxicidad. De acuerdo con lo antedicho, los agentes que bloquean por completo la actividad de los receptores NMDA son perjudiciales. En cambio, la memantina tiene una afinidad baja e inhibe de manera no competitiva a dichos receptores. Esto permite la limitación del exceso de actividad sin afectar la función normal de los receptores NMDA.

Existe una asociación entre el dolor crónico y la afectación de la función mnésica y cognitiva, la que se observa con frecuencia durante el tratamiento de los pacientes con migrañas. El empleo de memantina resulta adecuado en este caso, ya que se utiliza en pacientes que presentan trastornos mnésicos graves. De acuerdo con los resultados obtenidos en el presente estudio, la administración de memantina podría resultar efectiva para la prevención de las migrañas refractarias. El efecto de la droga tuvo una magnitud clínicamente significativa y se asoció con una tolerabilidad adecuada. Los hallazgos mencionados coinciden con lo informado en estudios anteriores.

Entre las limitaciones del presente estudio se menciona la ausencia de un grupo placebo, la combinación del tratamiento con memantina con otras drogas preventivas y la cantidad reducida de participantes. De todas formas, los resultados permiten indicar que la memantina es una droga promisoria para el tratamiento de los pacientes que presentan migraña refractaria. Son necesarios estudios adicionales para corroborar los hallazgos obtenidos en el presente estudio.