Introducción
La estenosis aórtica (EA) es relativamente frecuente en los pacientes ancianos y puede ser grave. En estudios previos, los datos preliminares indicaron que la terapia con estatinas puede tener beneficios en la EA calcificada. Sobre la base de estos resultados, se diseñó el ensayo controlado, aleatorizado y a doble ciego Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis (SEAS) con el objetivo de determinar si la terapia hipolipemiante intensiva con 10 mg/día de ezetimibe más 40 mg/día de simvastatina en pacientes con EA asintomática se asocia con beneficios en los resultados cardiovasculares en comparación con placebo.
En este artículo se describe el estudio SEAS y se hace un comentario de sus hallazgos principales.
Métodos
La hipótesis de estudio señaló que la terapia hipolipemiante intensiva con ezetimibe más simvastatina se asoció con reducción en la necesidad de reemplazo valvular aórtico y el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes con EA asintomática en comparación con placebo. El diseño del estudio fue aleatorizado, de grupos paralelos, a doble ciego y controlado con placebo. Se incorporaron pacientes entre 45 y 85 años, con EA asintomática, flujo aórtico > 2.5 y < 4 m/seg (EA leve a moderada).
Luego de un período de preinclusión de 4 semanas con dieta y placebo, los participantes fueron divididos al azar para recibir un comprimido con 10 mg/día de ezetimibe más 40 mg/día de simvastatina o placebo. El seguimiento promedio fue de 4 años. Los fármacos usados en forma concomitante fueron inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (15.1%), beta bloqueantes (26.9%), bloqueantes de los canales de calcio (16.7%), diuréticos (23%) y aspirina (25.8%).
El criterio principal de valoración fue la combinación de muerte por causa cardiovascular, cirugía de reemplazo valvular aórtico, infarto de miocardio no mortal, insuficiencia cardíaca congestiva por la progresión de EA, necesidad de colocación de puentes aortocoronarios (bypass), intervención coronaria percutánea, internación por angina de pecho inestable y accidente cerebrovascular no hemorrágico. Los criterios secundarios de valoración para enfermedad valvular aórtica abarcaron cirugía de reemplazo valvular aórtico, insuficiencia cardíaca congestiva por progresión de la EA y muerte por causa cardiovascular; para los eventos ateroscleróticos: infarto de miocardio no mortal, puentes aortocoronarios, intervención coronaria percutánea, internación por angina de pecho inestable, accidente cerebrovascular no hemorrágico y muerte por causa cardiovascular; progresión ecocardiográfica de la EA y la seguridad de la combinación ezetimibe/simvastatina.
Se calcularon los hazard ratio (HR), con los intervalos de confianza del 95% (IC).
Resultados
Participaron 1 873 pacientes que fueron atendidos en 173 centros de 7 países europeos, con una edad promedio de 68 años (45-85 años); un 39% eran mujeres. El 51% de los pacientes presentó hipertensión, 19.2% eran fumadores y el 27.9% tenía antecedentes familiares de enfermedad coronaria. Se observó regurgitación aórtica concomitante (grado 2 o 3) en el 15.3% de los casos y regurgitación mitral en el 1.9%. La media del área valvular aórtica fue de 1.28 ± 0.47 cm2, con un gradiente pico y medio de 39/23 mm Hg. La fracción de eyección promedio fue del 66% y en el 16% fue inferior al 50%.
Los niveles iniciales promedio de colesterol total, colesterol asociado a lipoproteínas de baja (LDLc) y de alta densidad y de triglicéridos fueron de 222 ± 39, 139 ± 36, 58 ± 17 y 126 ± 61 mg/dl, respectivamente. En comparación con el placebo, hubo una reducción de 76 mg/dl en el nivel de LDLc (61%) en el grupo que recibió ezetimibe/simvastatina.
No se encontraron diferencias en la incidencia del criterio principal de valoración combinado entre los grupos (HR 0.96, IC 0.83-1.12), tampoco en la incidencia de los criterios secundarios de valoración de la EA (HR 0.97, IC 0.83-1.14).
Se produjo una disminución significativa en la incidencia de eventos adversos ateroscleróticos en el grupo de ezetimibe/simvastatina en comparación con placebo (15.7% versus 20.1%, p = 0.02).
En el grupo de ezetimibe/simvastatina, respecto del placebo, se observó mayor frecuencia de neoplasias (9.9% versus 7%, p = 0.03). La mortalidad por cáncer también fue más frecuente en este grupo (4.1% versus 2.5%, p = 0.05). Estas diferencias no se relacionaron con un carcinoma específico y no se incrementaron con la prolongación del tratamiento.
Discusión y conclusión
Comenta el autor que los resultados del estudio SEAS demostraron que la administración de ezetimibe en dosis de 10 mg/día más 40 mg/día de simvastatina no se asoció con una reducción en la progresión de la EA en pacientes asintomáticos con EA leve a moderada. Por el contrario, se observó una disminución significativa en los eventos ateroscleróticos en los sujetos tratados con la combinación de ezetimibe más simvastatina en comparación con los que recibieron placebo, que ya fue establecido en ensayos previos. Por otro lado, resta determinar si la mayor incidencia de neoplasias y de mortalidad por cáncer representa una relación causa-efecto o una asociación casual.
En conclusión, los resultados obtenidos hasta el momento no indican un beneficio de la terapia hipolipemiante combinada con ezetimibe más simvastatina en los pacientes con EA, pero se encuentran en ejecución dos amplios estudios –el Study of Heart and Renal Protection (SHARP) y el Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT)– para confirmar o refutar estos hallazgos.