Introducción y objetivos
De acuerdo con lo informado en estudios epidemiológicos controlados, el tratamiento con antipsicóticos típicos (AT) aumenta el riesgo de muerte súbita de origen cardíaco (MSOC) de un modo dependiente de la dosis. Entre los mecanismos involucrados se destaca la prolongación del intervalo QT que provoca taquiarritmias ventriculares graves como la torsade de pointes y muerte súbita. La información sobre la seguridad cardiológica del tratamiento con antipsicóticos atípicos (AA) es más limitada. Es sabido que algunos AA prolongan la repolarización ventricular y tienen un efecto electrofisiológico similar al de los AT. No obstante, se desconoce la asociación entre el tratamiento con AA y el riesgo de MSOC. El objetivo del presente estudio fue comparar la terapia con AA frente a la efectuada con AT en términos de riesgo de MSOC.
Pacientes y métodos
La información para efectuar el presente estudio se obtuvo de los registros computarizados del Tennessee Medicaid. Se seleccionaron pacientes de 30 a 74 años que habían recibido tratamiento con antipsicóticos entre enero de 1990 y diciembre de 2005. Además, se conformó un grupo de referencia de características similares a las de los individuos elegidos, en términos de edad y sexo.
Se llevó a cabo un análisis secundario mediante un puntaje de propensión indicativo de probabilidad predictiva de que una persona reciba un antipsicótico. El propósito de dicho análisis fue conformar un grupo control de sujetos no tratados con antipsicóticos con un perfil psiquiátrico similar al de los pacientes que reciben este tipo de sustancias. Se excluyeron los controles con diagnóstico de esquizofrenia ya que el tratamiento habitual implica el empleo de antipsicóticos. Los diagnósticos más frecuentes entre los pacientes incluidos en esta cohorte fueron los trastornos del estado de ánimo.
La descripción del tratamiento antipsicótico incluyó la fecha de prescripción, el tipo de droga y la dosis administrada, entre otras variables. El criterio principal de valoración fue la MSOC en individuos residentes en la comunidad. La información al respecto se obtuvo a partir de los certificados de defunción computarizados incluidos en los registros del Medicaid. Las muertes consideradas fueron aquellas sucedidas fuera del ámbito hospitalario, cuya causa subyacente era compatible con MSOC.
Resultados
La cohorte principal de pacientes y el grupo control estuvieron conformados por 93 000 y 186 600 individuos, respectivamente. El tratamiento antipsicótico incluyó el empleo de AT o AA en 44 218 y 46 089 participantes, respectivamente. La cohorte cotejada en términos de puntaje de propensión fue conformada por 67 824 pacientes tratados con antipsicóticos y 116 069 que no recibían dichas drogas. No se observaron diferencias significativas entre los individuos tratados con antipsicóticos o no tratados con éstos, respecto de las características demográficas. La media de edad fue 45.7 años. La mayoría de los participantes era de sexo femenino y caucásicos y habitaban regiones urbanas. Los pacientes tratados con antipsicóticos presentaron mayor probabilidad de discapacidad pero tenían riesgo cardiovascular levemente inferior en comparación con aquellos no tratados con antipsicóticos.
El empleo de estos fármacos se asoció con una prevalencia más elevada de trastornos psiquiátricos respecto de lo observado en la población no tratada con éstos. No obstante, la prevalencia de comorbilidades psiquiátricas fue alta en ambos grupos. Respecto de la cohorte conformada según el puntaje de propensión, los sujetos tratados con antipsicóticos presentaron un puntaje de propensión y una frecuencia de comorbilidades psiquiátricas similares a los de los pacientes no tratados con este tipo de drogas.
Los individuos que recibían AA fueron más jóvenes, tuvieron menor probabilidad de discapacidad y puntaje inicial más elevado correspondiente al riesgo cardiovascular en comparación con los pacientes tratados con AT. Además, recibían dosis más elevadas de antipsicóticos y tenían probabilidad inferior de presentar esquizofrenia respecto de los usuarios de AT. No obstante, el 89.1% de los sujetos tratados con clozapina tenían esquizofrenia. La probabilidad de presentar un trastorno del estado de ánimo fue superior entre los pacientes que recibían AA en comparación con los que tenían asignados AT.
El período de seguimiento tuvo una duración de 1 042 159 personas-años, durante el cual se registraron 1 870 casos de MSOC. Esto correspondió a 17.9 y 47.6 casos cada 10 000 personas-años para los pacientes de 30 a 34 años y de 70 a 74 años, respectivamente. Además, la frecuencia de muerte súbita fue mayor al doble entre los hombres respecto de las mujeres. Los usuarios de AT o AA presentaron el doble de riesgo de muerte súbita en comparación con los pacientes no tratados con dichos agentes. No se observaron diferencias significativas entre la administración de AA o AT respecto del riesgo de MSOC. Además, dicho riesgo fue superior entre los sujetos que recibían antipsicóticos en el momento del estudio en comparación con lo observado en caso de antecedentes de tratamiento antipsicótico. Más aun, los pacientes con dicho antecedente no tuvieron un riesgo significativamente mayor de MSOC respecto de aquellos no tratados con antipsicóticos.
El aumento de la dosis de AT o AA se asoció con incremento del riesgo de MSOC. Se verificó una relación de tipo dosis-respuesta para dicho aumento que fue significativa en el caso de la tioridazina y de significación limitada para la risperidona. El riesgo más elevado de muerte súbita tuvo lugar entre los pacientes tratados con dosis elevadas de tioridazina. Respecto de la cohorte conformada según el puntaje de propensión, el riesgo de MSOC fue alto entre los individuos tratados con AA y AT en comparación con aquellos que no recibían estas sustancias. En este caso, también se verificó una relación significativa de tipo dosis-respuesta.
Discusión
Los AA tienen un perfil de efectos adversos extrapiramidales favorable en comparación con los AT. Por este motivo, los AA fueron considerados más seguros y reemplazaron la prescripción de AT en gran medida. Si bien se consideró que los AA acarrean un riesgo inferior de torsades de pointes y MSOC en comparación con los AT, los efectos electrofisiológicos de ambos tipos de drogas resultan similares. No obstante, la información al respecto es limitada. Los resultados obtenidos en el presente estudio indican que el riesgo de MSOC aumenta de un modo dependiente de la dosis entre los pacientes tratados con AA. Dicho riesgo fue similar al relacionado con la terapia con AT.
Entre las limitaciones de la presente investigación, los autores destacan la posibilidad de que existan factores de confusión relacionados con el empleo de antipsicóticos, como la presencia de enfermedad cardiovascular y el uso de otros fármacos. También deben considerarse factores conductuales, como el abuso de sustancias y el tabaquismo. No obstante, el estudio fue diseñado para tener en cuenta dichos factores. Además, se consideraron numerosas variables cardiovasculares. La población de usuarios de antipsicóticos aquí evaluada presentó una frecuencia de trastornos cardiovasculares levemente inferior respecto de los pacientes no tratados con antipsicóticos. Sin embargo, para disminuir la probabilidad de subdiagnóstico de enfermedades cardiovasculares, sólo se incluyeron individuos que recibían atención médica regular. Además, se tuvo en cuenta el empleo de otros fármacos arritmogénicos y el diagnóstico y tratamiento de otros trastornos del estado de ánimo.
Si bien la información sobre el tabaquismo fue limitada, se analizó la presencia de enfermedades cardiovasculares causadas por el consumo de cigarrillos que pueden ocasionar aumento del riesgo de MSOC. Más aun, se sugiere que el tabaquismo tiene un efecto leve sobre el cálculo del riesgo relativo. La ausencia de un incremento significativo del riesgo de muerte súbita entre los pacientes con antecedentes de tratamiento antipsicótico y el hallazgo de una relación dosis-respuesta permitieron atribuir el riesgo al tratamiento con antipsicóticos y no a los factores conductuales. La inclusión de la cohorte seleccionada según el puntaje de propensión también permitió evaluar la atribución de los resultados a factores de confusión. Los hallazgos correspondientes a dicha cohorte fueron similares a los observados en la cohorte principal. No obstante, no es posible descartar definitivamente la presencia de factores de confusión.
Los antipsicóticos tienen efectos adversos cardiovasculares a largo plazo. Sin embargo, en el presente estudio se excluyeron a los pacientes tratados con antipsicóticos a largo plazo. Esto permite sugerir que estas sustancias tienen un efecto agudo que influye sobre el riesgo de MSOC. Es posible que dicho efecto se relacione con el riesgo de arritmias ventriculares graves mediadas por el bloqueo de los canales de potasio y la prolongación de la repolarización cardíaca. De todos modos, no es posible descartar la participación de otros mecanismos.
Conclusión
El empleo de AT y AA aumenta el riesgo de MSOC de un modo dependiente de la dosis. En consecuencia, los AA no resultan más seguros que los AT en términos de riesgo cardiovascular, concluyen los autores.