I. Motivos para la realización de una guía práctica de diagnóstico, tratamiento y seguimiento de la enfermedad de  Fabry.

La enfermedad de Fabry es una enfermedad poco frecuente y no demasiado conocida. Al ser clínicamente heterogénea, en su diagnóstico y tratamiento, se ven involucradas múltiples disciplinas biomédicas.

Actualmente se dispone de una terapia específica para esta enfermedad, la terapia de reemplazo enzimático  (TRE), que ha demostrado cambiar la historia natural de la enfermedad. Esta nueva situación exige mejorar las condiciones actuales de pobre definición diagnóstica que existe en nuestro medio. A la fecha no hay dudas sobre la eficacia de la TRE, aunque en algunas situaciones puede no haber una clara definición sobre cuándo y en base a qué parámetros debe ser iniciado el tratamiento.

Por todo lo antes expuesto, el Grupo Argentino de Diagnóstico y Tratamiento de la Enfermedad de Fabry (GADYTEF) compuesto por profesionales con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad, deciden redactar esta guía para aunar criterios que puedan servir como herramienta a todos los colegas que traten pacientes con enfermedad de Fabry.

II. Objetivo

Establecer de forma dinámica y consensuada las normas para el diagnóstico, tratamiento y seguimiento de la Enfermedad de Fabry y sugerir las pautas para su aplicación en el ámbito nacional.

III. Introduccion a la enfermedad de Fabry

1. Definición

La enfermedad de Fabry (también conocida como enfermedad de Anderson-Fabry) es una enfermedad “de depósito”, secundaria al déficit de la enzima α-galactosidasa A (α-Gal A), que conlleva un almacenamiento lisosomal de globotriaosilceramida (Gl3), entre otros glicoesfingolípidos.

2. Incidencia

Si bien se la considera una enfermedad rara, es la segunda enfermedad de depósito en frecuencia, después de la enfermedad de Gaucher. No existe a la fecha reportes estadísticos sobre prevalencia e incidencia en nuestro  país. Los reportes internacionales informan de 1/40.000 hombres y 1/117.000 portadoras.

3. Herencia

La Enfermedad de Fabry presenta una transmisión ligada al sexo (cromosoma X), estando secuenciado su gen en la banda Xq22.1 del brazo largo del cromosoma X. Existe una alta penetrancia en varones hemizigóticos, aunque con amplias variaciones intra e interfamiliares en la expresión fenotípica del defecto enzimático. Las mujeres (mal llamadas portadoras) suelen tener en algunas ocasiones pocos síntomas atribuibles a la enfermedad, pero pueden también presentar una forma florida. Esto es debido a la inactivación no aleatoria del cromosoma X. Las mujeres tienen en todas sus células uno de los dos cromosomas X inactivados y esto, en principio ocurre de forma aleatoria, de manera que el 50% de las células deberían tener inactivado el  cromosoma X paterno y el otro 50% el materno.

Por motivos no bien conocidos, esto en ocasiones, no es así y hay una inactivación preferencial de uno de los  los cromosomas. Así pues, si el cromosoma preferentemente inactivado es el que no lleva el gen con la  mutación, la mujer tendrá en la mayoría de sus células el gen mutado en el cromosoma X activo y por lo tanto presentará clínica atribuible a la enfermedad.

4. Mortalidad

La insuficiencia renal es la causa de muerte primaria en los pacientes con Enfermedad de Fabry, seguido de la insuficiencia cardíaca y la aparición progresiva de ataques cerebrales isquémicos. Previo al advenimiento del tratamiento dialítico la edad media de muerte era 41 años.

5. Diagnósticos diferenciales

Los diagnósticos diferenciales a tener en cuenta son:

• esclerosis múltiple
• artritis reumatoidea
• fiebre reumática
• enfermedad celíaca
• intestino irritable
• intolerancia a la lactosa
• porfiria
• espondilitis anquilosante
• enfermedad de Raynaud
• fibromialgia
• nefroesclerosis hipertensiva
• miocardiopatía hipertrófica familiar y/o idiopática
• vasculitis cerebral
• trastornos psiquiátricos

V. ¿Cómo debe hacerse el diagnóstico de la enfermedad?

El diagnóstico definitivo de Enfermedad de Fabry se basa en la demostración de la deficiencia o ausencia en la actividad de alfa-galactosidasa A (EC 3.2.1.22) en plasma, leucocitos o fibroblastos cultivados (métodos clásicos).

Actualmente en Argentina contamos con la posibilidad de realizar búsqueda de las mutaciones genéticas por medio del estudio molecular.

Actualmente se cuenta con el diagnóstico enzimático en gotas de sangre en papel de filtro. Esta nueva metodología posibilita el envío de muestras a distancia, el diagnóstico retrospectivo y el tamizaje poblacional. No obstante, ante un resultado anormal en gotas de sangre se debe recurrir a la confirmación diagnóstica por métodos clásicos.

En varones (hemicigotas), la actividad disminuida de alfagalactosidasa A confirma la enfermedad. En mujeres heterocigotas, la actividad enzimática no es un indicador confiable, ya que puede encontrarse dentro de valores normales, por lo que se debe recurrir al estudio molecular.

Marcadores bioquímicos

El dosaje del glicoesfingolípido Gl3 acumulado en distintos tejidos y fluidos se considera un marcador biológico útil para seguir la progresión de la enfermedad o evaluar la respuesta al tratamiento. Los niveles de Gl3 son monitoreados en orina y/o plasma de varones hemicigotas y mujeres heterocigotas. Este biomarcador no puede ser usado para monitorear la respuesta al tratamiento en pacientes que presentaron niveles basales dentro del rango normal.

Índice de la monografía

I. Motivos para la realización de una guía práctica de diagnóstico, tratamiento y seguimiento.
II. Objetivo
III. Introducción a la Enfermedad de Fabry
A. Definición
B. Incidencia
C. Herencia
D. Mortalidad
E. Síntomas y Signos
F. Diagnósticos diferenciales
IV. ¿Cómo debe hacerse el diagnóstico de la Enfermedad?
V. Manifestaciones clínicas, estudios complementarios y seguimiento de la Enfermedad de Fabry (por especialidad)
VI. ¿Cuándo debe iniciarse el tratamiento?
VII. Enfermedad de Fabry en pediatría
VIII. Tratamiento sintomático y Terapia de reemplazo enzimático (TRE)
IX. Declaración del GADYTEF
X. Apéndice: guía práctica para realizar infusiones y manejo de las reacciones adversas.
XI. Bibliografía

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*IntraMed agradece a Grupo Argentino de Diagnóstico y Tratamiento de la Enfermedad de Fabry (GADYTEF) la generosidad de compartir su trabajo con nuestros lectores.