Melanoma: Manejo Clínico

La mayoría de los melanomas que se detectan y tratan temprano se curan.  Sin embargo, la enfermedad avanzada acarrea un triste pronóstico, y la intervención a tiempo de todos los miembros del equipo multidisciplinario de cáncer de piel en todos los estadíos de la enfermedad es esencial para maximizar los porcentajes de cura.

Los autores revisaron su manejo desde la lesión primaria hasta la enfermedad metastásica.

¿Cómo se maneja el melanoma en atención primaria?

En el pasado las lesiones sospechosas de melanoma eran removidas en atención primaria.  Sin embargo, las guías recientes recomiendan que los pacientes con lesiones pigmentadas sospechosas se deriven a un especialista del equipo de cáncer de piel.

El melanoma primario es a menudo difícil de diagnosticar, aún para aquellos especialistas entrenados.  Un estudio prospectivo mostró que los dermatólogos son mejores que los médicos generales en reconocer melanoma.

Varios estudios han mostrado que el porcentaje de extirpación incompleta es mayor en pacientes tratados por médicos generales que por especialistas y que los médicos generales envían menos lesiones para estudio histopatológico.  La dermatoscopía mejora la agudeza diagnóstica para las personas experimentadas en su uso pero no para las inexpertas.

Los médicos de atención primaria que deseen tratar cáncer de piel y ser parte de un equipo multidisciplinario pueden entrenarse como médicos generales con un interés especial en dermatología.  El Departamento de Salud definió el entrenamiento necesario.

Existe una lista de 7 puntos que puede ayudar a identificar melanomas (cuadro).  Los signos que deben preocuparnos son un nevo nuevo que crece rápidamente en pacientes por encima de la edad de la pubertad, cambio de forma, color, tamaño de un nevo; un nevo con tres o más colores o que perdió simetría; un nevo que ha cambiado que pica o sangra; cualquier lesión cutánea nueva o nodular que persiste por más de 8 semanas, especialmente si crece, es pigmentada o vascular en apariencia; una línea pigmentada nueva en la uña, especialmente donde la uña está dañada; una lesión que crece debajo de la uña.  Cualquiera de éstos signos merece la opinión del especialista.

¿Cómo debe manejarse una lesión sospechosa?

Extirpación primaria

Las guías del estado de United Kingdom dicen que las lesiones sospechosas de melanoma deberían extirparse completamente, con un márgen clínico de 2 mm de piel normal.  Esto permite la confirmación del diagnóstico por el exámen de la lesión entera, por lo que el tratamiento definitivo puede basarse en las carácterísticas histológicas.

Las biopsias realizadas por shave no se aconsejan porque pueden conducir a un diagnóstico incorrecto como resultado de un error en la toma de la muestra y hacer imposible la estadificación histológica.  Las biopsias incisionales o por punch algunas veces son aceptables, por ejemplo, en el diagnóstico diferencial de léntigo maligno de la cara o de melanoma acral, pero la biopsia incisional de una lesión sospechosa pigmentada no tiene lugar fuera del equipo multidisciplinario de cáncer de piel.

Estadificación

La estadificación del melanoma primario se basa en las características histológicas de la lesión.  La estadificación adecuada es vital para determinar el tratamiento adecuado, seguimiento, y cálculo de riesgo de recurrencia.  La estadificación del American Joint Comité of Cancer (AJCC) se basa en la medida del componente invasivo del tumor (espesor de Breslow) y la presencia o ausencia de ulceración microscópica.  El sistema de estadificación está en proceso de revisión y se espera una actualización en el 2009.  Las características histológicas adicionales como el número de mitosis por mm2, que tienen valor pronóstico independiente, es probable que se incluyan.  Las lesiones melanocíticas pueden ser difíciles de diagnosticar, y se necesita de la ayuda de dermatopatólogos expertos.

El riesgo de muerte de un melanoma primario se incrementa dramáticamente con el incremento del estadío (tabla 1), reforzando la importancia del diagnóstico y tratamiento temprano.

¿Cuáles son los beneficios de la extirpación local amplia y la biopsia del ganglio sentinela?

La extirpación local amplia de tejido normal luego de la biopsia excisional reduce el porcentaje de recurrencia local.

Estudios prospectivos llevados a cabo en US y Europa bajo el programa de melanoma de la Organización Mundial de la Salud determinaron que la extirpación de 1 cm de márgen puede utilizarse con seguridad para melanomas menores de 2 mm de espesor.  Estudios prospectivos posteriores en US y UK mostraron que 2 cm y 3 cm de márgenes eran seguros para lesiones mayores de 2mm y 4mm, respectivamente.  La tabla 2 detalla las guías corrientes de márgenes.

La extirpación local amplia reduce el porcentaje de recurrencia local pero no tiene efecto estadísticamente significativo en la sobrevida.

Las decisiones en el tamaño del márgen son tomadas por miembros del equipo multidisciplinario, que evalúan la morbilidad del procedimiento con el beneficio potencial del paciente.

La biopsia del ganglio sentinela, un procedimiento que identifica y remueve el nódulo linfático que drena inmediatamente el área del tumor primario, para el estudio histológico, ha sido objeto de mucho debate.  El procedimiento provee una información pronóstica fuerte.

El compromiso microscópico del nódulo linfático es una parte del sistema de estadificación de la AJCC, y el estado del ganglio sentinela se utiliza para estratificar a los pacientes que se enrolan en ensayos clínicos de tratamientos adyuvantes.

No obstante, completar la linfadenectomía, en la que los ganglios locorregionales se remueven cuando la biopsia del ganglio sentinela es positiva, no ha demostrado mejorar la sobrevida.  Se necesita examinar prospectivamente si la biopsia del ganglio sentinela puede identificar a un grupo de pacientes que son pasibles de beneficiarse con terapia adyuvante.

¿Qué tratamientos adyuvantes se encuentran disponibles?

Los tratamientos adyuvantes incrementan la posibilidad de cura en pacientes con riesgo de recurrencia luego de una cirugía potencialmente curativa.  A pesar de mucho esfuerzo, ningún tratamiento ha demostrado todavía ser lo suficientemente eficaz para utilizarlo de rutina.

Interferon alfa

El valor del interferon como terapia adyuvante, que se administra intravenoso o subcutáneo dependiendo de la dosis y régimen utilizado, ha sido discutido ampliamente.

Luego de reportes iniciales de un beneficio significativo en la sobrevida, reportes posteriores y otros estudios han encontrado a ésta droga menos activa.

Un meta-análisis reciente de datos de pacientes individuales de estudios aleatorizados y controlados de interferón alfa adyuvante no encontraron relación dosis respuesta pero mostró un beneficio proporcional en sobrevida del 3% a los 5 años.  Los resultados indicaron que los pacientes cuya lesión primaria estaba ulcerada era más probable que se beneficiaran con interferon adyuvante, pero ésta observación requiere de estudios prospectivos.

No hay terapia adyuvante aceptada en UK, por lo tanto los pacientes deben ser referidos para entrar en ensayos clínicos.  Un estudio en fase III del UK Nacional Cancer Research está examinando si bevacizumab (Avastin) un anticuerpo humanizado del factor de crecimiento endotelial antivascular, reduce el riesgo de recaída en enfermedad primaria de alto riesgo y enfermedad locorregional resecada.

¿Cómo tratar la enfermedad metastásica?

Las metástasis pueden ocurrir virtualmente en cualquier lugar y en cualquier momento luego del diagnóstico de melanoma.  Los sitios comunes son ganglios, hígado, pulmón, hueso y cerebro.

Las guías NICE recomiendan que todos los pacientes diagnosticados con metástasis a distancia deben referirse a oncólogos especialistas y tener acceso al equipo de cuidados paliativos.

En la enfermedad avanzada, no hay intervención que haya mostrado un efecto significativo en la sobrevida.

La metastasectomía en recaídas oligometastásicas debería considerarse en pacientes altamente seleccionados que han estado libres de enfermedad por largo tiempo.

Las metástasis cutáneas, en tránsito (depósitos de células que se mueven por los canales linfáticos regionales), o metástasis nodales se tratan generalmente quirúrgicamente con intento paliativo.  El láser de dióxido de carbono y la radioterapia pueden ayudar a proveer un elemento de control local.

Las metástasis del sistema nervioso central acarrean un pronóstico pobre.  La cirugía puede indicarse para lesiones aisladas, si es posible.  La radioterapia esteriotáxica incluyendo nuevas técnicas como el y-knife puede utilizarse.  No se ha demostrado beneficio en la sobrevida con la radioterapia craneal total o quimioterapia, aunque ambos se utilizan comúnmente como estándar de cuidado.

Los tratamientos sistémicos en melanoma son insatisfactorios, pocas drogas están disponibles y los porcentajes de respuesta son limitados.

Los pacientes con enfermedad metastásica tienen una sobrevida media de 6 a 9 meses.

A pesar de los estudios de investigación de los últimos 20 años de varios régimenes de quimioterapia, la dacarbazina permanece en el estándar del cuidado.  Tiene un porcentaje de respuesta del 5% al 15%.  Los pacientes con lactato de deshidrogenada aumentada es menos probable que se beneficien con el tratamiento sistémico.

El agregado de interferón alfa e interleuquina-2 a la quimioterapia incrementa los porcentajes de respuesta y toxicidad, pero no mejoran significativamente la sobrevida, por lo que no se recomiendan.  Altas dosis de interleuquina-2 no prolongó la sobrevida en un ensayo clínico aleatorizado, aunque un pequeño número de pacientes experimentaron respuestas completas duraderas.

¿Qué agentes terapéuticos se están investigando?

El agente sorafenib, un inhibidor de la kinasa con modesta actividad contra b-raf, no fue activo de manera significativa.  Los agentes que inducen la apoptosis y potencian la actividad de la quimioterapia están siendo investigados en grandes ensayos clínicos.  Nuevos activadores del sistema inmune han mostrado promesas en un subgrupo de pacientes con enfermedad avanzada, y los estudios se planean como adyuvantes.  Debido a que las opciones terapéuticas corrientes son limitadas, se les debería ofrecer a los pacientes participar de los ensayos clínicos.

Conclusiones y futuras direcciones

Los tratamientos para el melanoma son limitados.  Se debe poner énfasis en la prevención primaria, adecuada identificación de lesiones sospechosas.  La cirugía tiene un rol central en el manejo del melanoma.  Los avances en el entendimiento de la patología molecular del melanoma y en inmunoterapéutica, proveen esperanzas para futuras mejoras en el tratamiento de enfermedad avanzada y terapia adyuvante para pacientes con alto riesgo de recaída.

¿Qué aporta éste artículo a la práctica dermatológica?

Es importante determinar las lesiones sospechosas, que deberían extirparse por especialistas.  La derivación rápida a cirugía y el manejo posterior son fundamentales para mejorar los resultados.  Los pacientes con alto riesgo o enfermedad avanzada deberían tratarse por un equipo de especialistas multidisciplinario.

Las terapias sistémicas tienen efectividad modesta, por lo que se les debería ofrecer a los pacientes participar de ensayos clínicos con nuevos agentes.