Introducción
Las fracturas asociadas con la osteoporosis (OP) originan gran morbilidad; se estima que su prevalencia aumentará en forma considerable en los próximos años en función de que cada vez hay más personas de edad avanzada en la población de numerosos países.
La masa ósea está en permanente recambio, con resorción y formación de hueso nuevo. En las mujeres posmenopáusicas, el índice de recambio óseo se incrementa y hay un desequilibrio entre la resorción y la formación de hueso. El resultado es una pérdida neta de masa ósea que predispone a mayor riesgo de fracturas.
El ranelato de estroncio es un nuevo agente contra la OP para uso por vía oral. Los resultados de diversos estudios sugirieron que atenúa el desequilibrio del proceso de recambio óseo, con la estimulación de hueso nuevo y reducción de la resorción ósea. En el Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention Study se incluyeron pacientes con una o más fracturas de vértebras; el ranelato de estroncio redujo el riesgo de nuevas fracturas aproximadamente un 41%, después de 3 años de tratamiento. El presente trabajo –Treatment of Peripheral Osteoporosis Study– fue diseñado con la finalidad de evaluar la eficacia del ranelato de estroncio en la reducción de la incidencia de fracturas no vertebrales (periféricas, criterio principal de eficacia) y vertebrales (uno de los parámetros secundarios de análisis) después de 5 años de terapia, en mujeres posmenopáusicas con OP.
En un estudio previo se publicaron los resultados obtenidos en la primera parte de la investigación, de 3 años de tratamiento. Estos sugirieron que la terapia con ranelato de estroncio se asocia con una disminución del riesgo de fracturas no vertebrales del 16% respecto del placebo. En esta ocasión, los autores comunican los hallazgos de los 5 años del Treatment of Peripheral Osteoporosis Study.
Pacientes y métodos
El Treatment of Peripheral Osteoporosis Study es un estudio aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, realizado en mujeres posmenopáusicas con OP, evaluadas en 75 instituciones de Australia y de 11 países europeos. Las participantes fueron incluidas inicialmente en una fase abierta de la investigación, durante la cual fueron tratadas con vitamina D y calcio, en dosis de 500 o 1 000 mg por día. La administración de vitamina D se basó en la concentración sérica de 25-hidroxivitamina D: cuando la concentración fue inferior a 45 nmol/l recibieron 800 UI por día, mientras que en las pacientes con niveles de más de 45 nmol/l se indicó el tratamiento con 800 UI por día. La dosis final de los suplementos utilizada en la primera fase del estudio se mantuvo a lo largo de toda la investigación.
Luego, las pacientes fueron asignadas al azar a recibir ranelato de estroncio en dosis de 2 g por día o placebo durante 5 años. Se efectuaron visitas de control al inicio, a los 3 meses, a los 6 meses y cada 6 meses hasta el final del estudio. El ranelato de estroncio y el placebo se administraron en forma de polvo para ser ingerido con agua. Las pacientes recibieron una cantidad suficiente de sobres para 6 meses de tratamiento. El recuento de la dosis, en las visitas de control, permitió conocer la adhesión a la terapia.
Las participantes tenían 74 años o más, o entre 70 y 73 años más un factor adicional de riesgo de fracturas por OP, entre ellos, antecedente personal o materno de fracturas osteoporóticas luego de la menopausia, residencia en instituciones geriátricas o caídas frecuentes (más de 4 por año). Además, la densidad mineral ósea (DMO) del cuello femoral debía ser de 0.600 g/cm2 o inferior, un valor que corresponde a un T-score inferior a -2.5.
Fueron excluidas las mujeres que habían sido sometidas con anterioridad a radioterapia de tórax, abdomen o pelvis, las pacientes con síndrome grave de malabsorción o con otras enfermedades gastrointestinales graves, aquellas que presentaban insuficiencia renal o hepática, las mujeres con hipercalciuria documentada en ausencia de tratamiento con calcio, las pacientes con hipertiroidismo y aquellas con patologías esqueléticas, como OP secundaria, hiperparatiroidismo o hipoparatiroidismo, enfermedad de Paget de columna, pelvis o fémur o fracturas vertebrales asociadas con mayor fragilidad ósea antes de la menopausia. Tampoco fueron incluidas las pacientes que habían recibido recientemente tratamientos que interfieren en el metabolismo óseo (con excepción del calcio y de la vitamina D); por ejemplo, bisfosfonatos, estrógenos, antiestrógenos, progesterona, esteroides anabólicos, calcitonina, calcitriol y sales de fluoruro.
El criterio principal de eficacia fue la incidencia de fracturas no vertebrales asociadas con la OP. Las fracturas de cóccix, cráneo, mandíbula, rostro, falanges y tobillo no se consideraron osteoporóticas y, por ende, no se tuvieron en cuenta. En cambio, las fracturas periféricas principales, asociadas con la OP, incluyeron las de cadera, muñeca, pelvis y sacro, costillas y esternón, clavícula y húmero.
La incidencia de fractura de cadera se evaluó en un análisis post hoc en un subgrupo de pacientes con riesgo elevado de presentar este tipo de fracturas: 74 años o más y un T-score en la DMO de columna y de cuello femoral de -2.4 o más bajo (respecto de los valores de referencia de la población del Third National Health and Nutrition Examination Survey).
La incidencia de nuevas fracturas vertebrales se determinó mediante la comparación de las radiografías basales de columna y los estudios obtenidos durante el seguimiento. Las radiografías de columna se evaluaron con el método semicuantitativo, descrito por Genant, en una escala de 4 puntos. Una nueva fractura vertebral se definió en presencia de un cambio de grado 0 a grado 1 o más alto.
Las radiografías de columna se evaluaron en un laboratorio centralizado. En cada visita se determinó la talla con un procedimiento estandarizado. La DMO de cadera total, de cuello femoral y de columna lumbar se valoró al inicio y cada 6 meses mediante densitometría. En cada visita se efectuó un nuevo examen clínico, se tomaron muestras de sangre y de orina para estudio bioquímico y se registraron los efectos adversos.
Resultados
Se aleatorizaron 5 091 mujeres posmenopáusicas; 4 935 de ellas (97%) fueron incluidas en la población con intención de tratar (PIT). El porcentaje de mujeres de la PIT asignadas a ranelato de estroncio (2 479, 97%) fue semejante al de la PIT en el grupo placebo (2 456, 97%). No se registraron diferencias importantes en las características demográficas entre las participantes de los 2 grupos. Las características demográficas y clínicas de las mujeres que no completaron la investigación fueron semejantes a las de la población global.
En el 74% de las pacientes de la PIT se dispuso de radiografías de columna (n = 1 819 en el grupo activo y 1 827 en el grupo placebo) que permitieron determinar la incidencia de nuevas fracturas vertebrales. El 33.6% de esta población presentó una o más fracturas vertebrales al inicio del estudio. En el 60% de las mujeres (2 183 de 3 646) se dispuso de un nuevo estudio de columna a los 5 años.
El subgrupo de mujeres incluido en el análisis de fracturas de cadera estuvo integrado por 1 128 pacientes de 79.2 años en promedio. El T-score promedio basal en la columna lumbar fue de -4.2, mientras que el de cuello femoral fue de -3.6. El 40.1% de estas mujeres tenía antecedente de una o más fracturas no vertebrales al inicio, en tanto que 46.8% tenían una o más fracturas vertebrales.
El 53% de las pacientes aleatorizadas (2 714 de 5 091) completaron los 5 años de la investigación. El porcentaje fue semejante en los 2 grupos, con una duración promedio de la terapia de 1 126 días. El índice global de cumplimiento fue del 81.6%. Un total de 2 321 pacientes interrumpieron prematuramente la investigación; en el 19.1% de los casos, la aparición de efectos adversos motivó el abandono del protocolo.
Al cabo de 5 años, el riesgo de nuevas fracturas no vertebrales por OP (criterio principal de eficacia) se redujo significativamente un 15% en el grupo asignado a ranelato de estroncio en comparación con el grupo placebo (incidencia de 18.6% respecto de 20.9%, riesgo relativo [RR]: 0.85; p = 0.032). El número necesario de pacientes a tratar (NNT [number needed to treat]), a fin de evitar una nueva fractura no vertebral en el transcurso de los 5 años, fue de 44.
El riesgo de una nueva fractura no vertebral mayor asociada con la OP (muñeca, pelvis y sacro, costillas y esternón, clavícula, húmero y cadera) se redujo un 18% en las pacientes asignadas a ranelato de estroncio (incidencia de 14.8% y de 16.9% en el grupo control; RR: 0.82; p = 0.025). El NNT para evitar una nueva fractura mayor no vertebral en los 5 años fue de 46. En el subgrupo de mujeres incluidas en el análisis de fracturas de cadera, el riesgo de una nueva fractura de este tipo se redujo un 43% respecto del grupo placebo (incidencia de 7.2% y de 10.2%, respectivamente; RR: 0.57; p = 0.036).
El riesgo de una nueva fractura vertebral durante el seguimiento de 5 años se redujo sustancialmente un 24% en las mujeres que recibieron ranelato de estroncio en comparación con las pacientes asignadas a placebo (incidencia del 20.8% y del 24.9%, respectivamente; RR: 0.76; p < 0.001). El NNT para evitar una nueva fractura vertebral en los 5 años fue de 25.
El riesgo de aparición de cualquier nueva fractura por OP (vertebral y no vertebral) disminuyó significativamente un 20% en el grupo activo en comparación con el grupo control (incidencia de 29.1% y de 33.9%, respectivamente; RR: 0.20; p < 0.001). El NNT para evitar una nueva fractura por OP (vertebral o periférica) en los 5 años fue de 21.
Un número considerablemente más bajo de pacientes del grupo de tratamiento activo mostró una reducción de la talla de 1 cm o más (39%) en comparación con un 43% (p = 0.003) en el grupo placebo.
La DMO de columna lumbar, de cuello femoral y de cadera total aumentó en forma progresiva en las pacientes asignadas a ranelato de estroncio, en tanto que se mantuvo sin cambios o disminuyó levemente en las participantes del grupo de control. La diferencia entre los grupos, para cada región, fue significativa (p < 0.001 en cada caso). En los 2 últimos años de la investigación, la DMO se incrementó un 4.9% en la columna lumbar, 1.8% en el cuello femoral y 2% en la cadera total, en comparación con el grupo placebo.
El perfil de seguridad del ranelato de estroncio en los 5 años de investigación fue semejante al que se registró en los 3 primeros. El tratamiento fue bien tolerado. La frecuencia de efectos adversos fue del 95.3% en el grupo de tratamiento activo y 94.9% en el grupo placebo; la incidencia de efectos adversos graves fue del 30.9% y 30.0%, respectivamente.
Los efectos que aparecieron con mayor frecuencia en las pacientes asignadas a ranelato de estroncio, respecto de las tratadas con placebo, fueron náuseas (7.8% y 4.8%), diarrea (7.2% y 5.45%), cefalea (3.6% y 2.7%), dermatitis (2.3% y 2%) y eccema (2% y 1.5%). La incidencia de eventos tromboembólicos venosos fue del 2.7% en las mujeres que recibieron ranelato de estroncio y del 2.1% en el grupo de control (odds ratio: 1.30; diferencia estadísticamente no significativa).
Discusión
Las fracturas vertebrales y no vertebrales asociadas con la OP ocasionan importante morbilidad y aumento de la mortalidad. Los resultados de esta investigación indican que el tratamiento con ranelato de estroncio durante 5 años se acompaña de reducciones considerables en la incidencia de todas las fracturas no vertebrales y de las fracturas mayores no vertebrales (descenso del 15% y 18%, respectivamente). La probabilidad de una nueva fractura en cualquier localización se redujo un 20%, y en el subgrupo con elevado riesgo de fractura de cadera, el riesgo de la complicación descendió un 43%.
La disminución del 15% en la incidencia de fracturas no vertebrales a lo largo de los 5 años de la investigación Treatment of Peripheral Osteoporosis Study es similar a la reducción del 16% registrado en los 3 primeros años del estudio.
La diferencia principal entre este trabajo y otras investigaciones en las que se evaluó el efecto de distintos fármacos que inhiben la resorción ósea es que las pacientes fueron originalmente asignadas al azar a 5 años de terapia, mientras que en otros estudios de más de 3 años, la duración total abarcó períodos de extensión de los trabajos originales. Sin embargo, en ensayos de 4 años con alendronato y con raloxifeno no se observó una reducción significativa del riesgo de fracturas no vertebrales.
La extensión de 2 años de un estudio con risedronato, inicialmente diseñado a 3 años, mostró una reducción del 59% en el riesgo de nuevas fracturas vertebrales; en cambio, no se observó una disminución significativa en el riesgo de fracturas no vertebrales. Aunque algunas mujeres continuaron una fase adicional de 2 años, los índices de fracturas no se pudieron comparar porque durante este período todas las pacientes fueron tratadas con risedronato.
En otra investigación se evaluaron los efectos a largo plazo del alendronato en 1 099 mujeres que habían recibido el fármaco con anterioridad, durante 3 a 6 años. Las participantes fueron asignadas a continuar el tratamiento con el bisfosfonato o a placebo por otros 5 años. En estos últimos 5 años, el riesgo de fracturas clínicas de columna vertebral se redujo en un 55% pero la probabilidad de fracturas vertebrales detectadas por morfometría y de fracturas no vertebrales no disminuyó considerablemente. En diversas extensiones (de hasta 10 años) de otras investigaciones con alendronato, si bien el aumento de la DMO se mantuvo, los índices de fracturas no pudieron ser comparados porque todas las pacientes recibieron tratamiento activo en algún momento.
En una extensión de 4 años de un estudio con raloxifeno de 4 años de duración, la incidencia de fracturas no vertebrales al cabo de los 8 años en el grupo de tratamiento activo y en el grupo placebo fue similar. En el Raloxifene Use for The Heart con un tiempo de seguimiento de 5.6 años en promedio, el riesgo de fracturas vertebrales clínicas (un parámetro secundario de análisis) disminuyó en un 35% en las mujeres asignadas a raloxifeno, respecto de las que recibieron placebo. Por el contrario, la frecuencia de fracturas clínicas no vertebrales fue semejante en los 2 grupos. La Women’s Health Initiative también demostró una reducción importante a largo plazo del riesgo de fracturas en las mujeres que recibieron estrógenos. No obstante, el aumento de la incidencia de accidente cerebrovascular obligó a reconsiderar el papel de la terapia de reemplazo hormonal en la prevención de las fracturas por OP.
En el presente trabajo, la reducción del 24% en la incidencia de fracturas vertebrales a los 5 años fue más baja que la que se registró en los 3 primeros años de tratamiento (del 39%), un fenómeno similar al que se observó en 2 estudios con risedronato que revelaron una disminución del riesgo del 65% y 61% al año, mientras que a los 3 años, las reducciones fueron del 41% y 49%, respectivamente. Sin embargo, señalan los autores, en los estudios a largo plazo, las comparaciones de los criterios de análisis en diferentes momentos deben realizarse con mucha cautela porque la magnitud del riesgo (semejante en el momento del reclutamiento) se torna progresivamente más despareja entre los grupos cuando el tratamiento es realmente eficaz. Paralelamente, el índice de interrupción se eleva en los grupos de menor eficacia que habitualmente incluyen placebo. Debido a que en las partes finales de las investigaciones, los grupos de control incluyen me-nos pacientes de “riesgo elevado”, la eficacia del tratamiento puede parecer menor. Es por ello que en la presente investigación se efectuaron comparaciones entre los grupos en períodos similares del seguimiento, desde el inicio del estudio.
El ranelato de estroncio se asoció con incrementos significativos de la DMO en la columna lumbar, el cuello femoral y la cadera total, en comparación con el placebo. El aumento de la DMO en las 3 localizaciones se observó en el año final de tratamiento, un fenómeno que sugiere que la mejoría en este parámetro continúa durante la terapia prolongada con el fármaco. Además, el perfil de seguridad del agente fue semejante en los primeros años del estudio y en la parte final.
Aunque en el presente estudio, la información sobre la incidencia de fracturas de cadera se obtuvo post hoc y, por lo tanto, representa una limitación, ninguna otra investigación mostró que el tratamiento es eficaz a largo plazo, en términos de prevención de estas fracturas. Otra limitación de este estudio tiene que ver con el porcentaje de mujeres que no completó el tratamiento. De hecho, el 65% de las 5 091 pacientes completó los 3 primeros años, mientras que el 53% terminó los 5 años de estudio. El índice total de interrupciones prematuras en el transcurso de los 5 años fue de aproximadamente un 47%. Esta cifra, aunque parece alta, no lo es si se la compara con el índice de abandono del 42% en un estudio de 3 años con risedronato en una población semejante a la de este estudio. Debido a que no existe ningún otro trabajo con un diseño original de 5 años, las comparaciones son difíciles, añaden los especialistas. Por último, el índice de interrupción en los 2 años finales fue del 18%, un porcentaje similar al que se registró en la fase de extensión de 2 años del estudio con risedronato.
Conclusiones
El tratamiento prolongado con ranelato de estroncio en dosis de 2 g por día durante 5 años se asoció con reducciones significativas de la incidencia de fracturas de cadera, de otras fracturas no vertebrales y de fracturas vertebrales asociadas con la osteoporosis, en mujeres posmenopáusicas. El ranelato de estroncio representa una terapia de primera línea eficaz y segura para el tratamiento a largo plazo de la osteoporosis, afirman los autores.