El trastorno disfórico premenstrual (TDP) incluye una serie de síntomas físicos, del estado de ánimo y de la conducta, moderados a graves, que afectan la calidad de vida de aproximadamente el 3% a 5% de las mujeres. La base fisiopatológica del TDP aún se desconoce, pero se ha observado una disminución de los síntomas mediante la supresión de la actividad ovárica.

El objetivo de este estudio consistió en comparar los puntajes de los síntomas en mujeres con síndrome disfórico premenstrual luego del tratamiento con un nuevo anticonceptivo oral (AO) que contiene 20 µg de etinilestradiol y 3 mg de drospirenona, o con placebo. Se eligió este anticonceptivo debido a que la drospirenona, una progestina con actividad antimineralocorticoide y antiandrogénica, ha demostrado ser efectiva para disminuir los síntomas premenstruales. Además, su esquema de administración de 24/4 días consecutivos, en lugar de los 21/7 días convencionales, produce mayor supresión del desarrollo folicular y niveles hormonales más estables.

Materiales y métodos

Este estudio a doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo consistió en 7 visitas: una de tamizaje, 2 en 2 ciclos menstruales previos al tratamiento, 3 en 3 ciclos menstruales durante el tratamiento con 3 mg de drospirenona/20 µg de etinilestradiol o con placebo y una visita al final del estudio. Las pacientes pertenecían a 64 centros de los EE.UU. y el período de estudio se extendió desde enero de 2001 hasta septiembre de 2003. Los criterios de inclusión abarcaron:

1) edad entre 18 y 40 años

2) diagnóstico de síndrome disfórico premenstrual de acuerdo con el DSM-IV

3) ausencia del antecedente de trastornos depresivos, de ansiedad, alimentarios, bipolar, psicótico, somatofórmico, distímico o de abuso de alcohol/drogas, en los últimos 2 años

4) no haber utilizado AO en los 3 meses previos a ingresar al estudio

5) no haber recibido tratamiento por el TDP; 6) ciclos menstruales regulares (25 a 34 días)

7) ausencia de contraindicaciones para la utilización de AO

8) una muestra de Pap normal dentro de los 6 meses previos

9) no embarazadas.

Además, a las pacientes se les solicitó el antecedente de 2 ciclos menstruales consecutivos con síntomas premenstruales moderados a graves y la ausencia de síntomas o la presencia de síntomas leves de la fase folicular, inmediatamente antes de comenzar los 3 ciclos de tratamiento.

Los criterios de gravedad del síndrome disfórico premenstrual incluyeron:

1) promedio diario en la fase premenstrual (días -5 a -1 antes del sangrado) > 3.0 para 5 ítem diferentes en el registro diario de gravedad de los problemas

2) promedio diario en la fase premenstrual 2 veces mayor que el correspondiente al de la fase posmenstrual para 5 ítem distintos

3) promedio diario en la fase posmenstrual (días 6 a 10) < 2.5 para cada uno de los 11 ítem del registro diario de gravedad de los problemas

4) puntaje > 3 en 1 de los ítem de deterioro funcional del registro diario, al menos en 2 días del período premenstrual.

La escala de registro diario de la gravedad de los problemas consistió en 24 preguntas agrupadas en 11 ítem distintos acerca de los síntomas y 3 ítem de deterioro funcional, que se calificaron según una escala de 1 (en absoluto) a 6 (extremo).

La suma de los promedios de los últimos 5 días del período premenstrual para los 11 ítem relacionados con los síntomas constituyó el puntaje total de éstos del registro diario. La variable principal de la eficacia fue la diferencia entre el promedio de los puntajes totales del registro diario obtenidos en la fase lútea de los 2 ciclos previos al tratamiento, y el de los puntajes totales de la fase lútea de los 3 ciclos de tratamiento. Fueron consideradas respondedoras aquellas mujeres que experimentaron una disminución en el puntaje de los síntomas del registro diario, del 50% o mayor, respecto del basal.

Los parámetros secundarios de evaluación incluyeron los 11 ítem individuales y los 3 ítem de deterioro funcional del registro diario de gravedad de los problemas, los cuestionarios de las escalas de tensión premenstrual valoradas por las mujeres y el observador, el cuestionario del placer y de la satisfacción con la calidad de vida de Endicott y la escala de la impresión de una mejoría clínica global. Los puntajes de las escalas de tensión premenstrual varían entre 0 y 36; en las pacientes con TDP, éste suele ser de 18 a 21.

La calidad de vida de base y la relacionada con el tratamiento fueron evaluadas con la subescala de actividades generales del cuestionario de la calidad de vida de Endicott, que incluye 14 ítem que se califican en una escala de 1 a 5 (14 a 70), cuyos puntajes más altos indican mejor calidad de vida.

La escala de la impresión de una mejoría clínica global incluye la medición de un único ítem y los observadores y las mujeres la utilizaron para calificar la mejoría global desde el inicio, en una escala de 1 (mucho mejor) a 7 (mucho peor). Luego del tamizaje se realizó la entrevista clínica estructurada del DSM-IV, para determinar la presencia de diagnósticos psiquiátricos de exclusión.

Los puntajes diarios fueron obtenidos durante todo el estudio, las escalas de impresión de una mejoría clínica fueron completadas en cada visita durante el tratamiento y, las restantes, una vez antes de la aleatorización y luego del primer y tercer ciclo de tratamiento.

A todas las pacientes se les efectuó un examen físico general que incluyó evaluación de la cavidad pelviana, análisis de sangre, orina y pruebas de embarazo, durante el período diagnóstico y luego de los 3 ciclos de tratamiento. En todas las visitas se registraron los signos vitales, el peso y los datos relacionados con los eventos adversos. Las pacientes comenzaron el tratamiento con drospirenona/etinilestradiol o con placebo, el día 1 o 2 del ciclo menstrual y lo continuaron hasta el día 24.

El análisis estadístico de los datos incluyó a todas las pacientes aleatorizadas que recibieron al menos una dosis de las píldoras del estudio. Para comparar las diferencias en los puntajes basales entre el grupo de tratamiento activo y el grupo placebo se utilizó un análisis de variancia.

En el inicio, las diferencias entre los puntajes diarios de ambos grupos de tratamiento fueron estimadas mediante un modelo de análisis de covariancia, que contuvo términos para el tratamiento y el grupo de centros, con el valor de base como covariable. Las tasas de respuesta en ambos grupos fueron comparadas mediante regresión logística y se utilizó una estrategia estadística similar para las mediciones secundarias. Las diferencias entre las mediciones continuas fueron estimadas mediante modelos de análisis de covariancia y se consideró significativa una p < 0.05.

Resultados

De las 3 496 mujeres que solicitaron participar fueron incluidas 449 en el análisis por intención de tratar. Las únicas diferencias significativas en el aspecto estadístico en las características de base entre el grupo tratado con drospirenona/etinilestradiol y el grupo placebo fueron la media de edad (31.0 vs. 32.0 años, respectivamente, p = 0.048) y el índice de masa corporal (26.1 vs. 25.1 kg/m2, respectivamente, p = 0.015). De las pacientes seleccionadas, 161 (69.4%) del grupo drospirenona/etinilestradiol y 167 (76.6%) del grupo placebo completaron el estudio.

Se observó una disminución del 47% en el puntaje de los síntomas del registro diario de la gravedad de los problemas en las mujeres tratadas con drospirenona/etinilestradiol, de una media de 77.40 (± 16.7) durante los ciclos de calificación, a un promedio de 41.2 (± 17.3) en los 3 ciclos de tratamiento. En el grupo placebo, la disminución del puntaje fue del 38%, de 78.1 (± 17.8) a 48.1 (± 21.1).

El cambio medio ajustado del puntaje del registro diario basal en los 3 ciclos fue de -37.49 en el grupo drospirenona/etinilestradiol y de -29.99 en el grupo placebo, para una diferencia media ajustada de -7.50 (intervalo de confianza del 95% [IC]: -11.2 a -3.8; p = 0.001). La mejoría estimada en los 11 ítem del registro diario fue significativamente mayor para las pacientes que recibieron drospirenona/etinilestradiol, que para las que recibieron placebo.

El tratamiento activo disminuyó los síntomas físicos -10.7 puntos, en comparación con los -8.6 puntos del grupo placebo (diferencia media ajustada: -2.1; IC: -3.3 a -0.95; p < 0.001). En forma similar, los síntomas relacionados con el estado de ánimo disminuyeron -19.2 y -15.3 puntos en el grupo de tratamiento activo y en el grupo placebo, respectivamente (diferencia media ajustada: -3.9; IC: -5.84 a -2.010; p = 0.003). Se halló una mejoría de los síntomas conductuales de -7.7 y -6.2 en los grupos de tratamiento activo y de placebo, respectivamente (diferencia media ajustada: -1.5; IC: -2.25 a -0.73; p < 0.001).

Para determinar la presencia de síntomas de “retiro hormonal” o un cambio en el período sintomático se efectuó una comparación entre el puntaje del registro diario de la severidad de los síntomas correspondiente a los días 21 a 24 (administración de píldoras activas), con el de los días 25 a 28 (placebo), en las mujeres que recibieron drospirenona/etinilestradiol. Fue notable la ausencia de una diferencia significativa, dado que con frecuencia las pacientes tienden a experimentar más síntomas al aproximarse la menstruación.

Según la escala de impresión de una mejoría clínica global evaluada por el observador, la mejoría total fue mayor en las pacientes que recibieron tratamiento activo que en las del grupo placebo (2.2 vs. 2.5, diferencia media ajustada: -0.30; IC: -0.55 a -0.05; p = 0.004). De manera similar, la mejoría evaluada por las pacientes fue mayor en el grupo drospirenona/etinilestradiol que en el grupo placebo (2.3 vs. 2.5, diferencia media ajustada: -0.26; IC: -0.53 a 0.008; p = 0.014). También se halló una mayor efectividad del tratamiento activo en los puntajes de las escalas de tensión premenstrual evaluadas por el observador (diferencia media ajustada: -1.9; IC: -3.8 a -0.05; p = 0.023) y por las pacientes (-3.5; IC: -5.7 a -1.3; p = 0.004).

En cuanto al deterioro funcional y a la calidad de vida, en comparación con el grupo placebo, las pacientes que recibieron el tratamiento activo experimentaron una mejoría significativa de la productividad (diferencia media ajustada: -0.33; IC: -0.55 a -0.12; p = 0.003), mayor placer en las actividades sociales (diferencia media ajustada: -0.34; IC: -0.55 a -0.12; p = 0.003) y relaciones de mejor calidad (diferencia media ajustada: -0.42; IC: -0.64 a -0.20; p < 0.001).

Las pacientes que utilizaron drospirenona/etinilestradiol comunicaron una mejoría estadísticamente significativa en los ítem 1 a 14 del cuestionario de calidad de vida de Endicott (p = 0.047), en comparación con las que recibieron placebo, pero la satisfacción con el fármaco (ítem 15) y con la vida (ítem 16) no alcanzaron significación estadística. Al ciclo 3, el 48.4% (IC: 41.1% a 55.8%) de las pacientes que recibieron tratamiento activo y el 36.1% (IC: 29.3% a 43.3%) de las tratadas con placebo pudieron calificarse como respondedoras (odds ratio: 1.7; IC: 1.1 a 2.6; p = 0.015).

Ciento dieciocho (51.1%) mujeres del grupo que recibió drospirenona/etinilestradiol y 66 (30.3%) del grupo placebo presentaron eventos adversos posiblemente relacionados con la droga de estudio (displasia), por lo que 35 y 9 pacientes, respectivamente, interrumpieron el tratamiento. Los más frecuentes en el grupo de tratamiento activo abarcaron náuseas (11 pacientes, 31.4%), hemorragia intermenstrual (8, 22.9%) y astenia (7, 20.0%). No se comunicaron decesos durante el estudio.

No existieron diferencias significativas en los niveles séricos de potasio entre los 2 grupos durante el período de tratamiento (4.3 mEq/l en ambos grupos). Cuatro pacientes del grupo de tratamiento activo y una del grupo placebo presentaron niveles séricos de potasio superiores a lo normal (> 5.5 mEq/l), pero ninguna de ellas comunicó síntomas de hiperpotasemia.

Discusión

Los resultados de este estudio demuestran que la administración de un anticonceptivo que contiene drospirenona y etinilestradiol por 24 de los 28 días del ciclo disminuye los síntomas asociados al TDP. El tratamiento activo produjo una disminución del del 47% en el puntaje de la escala de registro diario de la gravedad de los problemas; las disminuciones en los distintos ítem variaron entre el 45% y 62%.

En este estudio, el tratamiento activo se asoció con una disminución de la depresión premenstrual del 49%. Este resultado no coincide con los de los 2 únicos estudios previos controlados con placebo. Según las autoras, quizá las diferencias entre el tratamiento activo (48.4%) y con placebo (36.1%) halladas en este estudio se deban a que se utilizó una formulación que contenía una dosis más baja de estradiol (20 µg en lugar de 30 µg) y a la disminución del intervalo libre de drogas (24/4 vs. 21/7).

Los únicos fármacos para el tratamiento del síndrome disfórico premenstrual aprobados por la Food and Drug Administration de los EE.UU. son los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). En este estudio, el beneficio terapéutico obtenido con la combinación de drospirenona y etinilestradiol es similar al observado con el empleo de los ISRS en un metaanálisis reciente. Además, la mejoría de los síntomas físicos fue superior con este tratamiento.

La reducción en la adhesión al tratamiento asociada con los eventos adversos se presentó en el 15% de las participantes que recibieron tratamiento activo y en el 4% de las que utilizaron placebo. El más común en el grupo tratado con el AO fue el sangrado intermenstrual (25.1% vs. 4.6% en el grupo placebo). Las náuseas se presentaron con mayor frecuencia en el grupo que recibió drospirenona/etinilestradiol, pero la incidencia fue similar a la hallada con otros AO.

Las autoras concluyen que el AO que contiene drospirenona y etinilestradiol constituye una opción terapéutica de gran utilidad, en especial para las pacientes que presentan el síndrome disfórico premenstrual y que, además, desean un método anticonceptivo eficaz.