La detección precoz del cáncer de mama reduce la mortalidad por esta causa. El análisis de la US Preventive Services Task Force de 7 estudios aleatorizados sobre el tamizaje mamográfico comprobó que la mamografía disminuyó la mortalidad en un 22% en las mujeres de 50 o más años y en un 15% en las mujeres entre los 40 y los 49 años. Algunos trabajos mostraron beneficios muy superiores en ambos grupos de edad y también a cualquier edad. La reducción de la mortalidad en cuanto a la magnitud de la distribución y la presencia de ganglios cancerosos positivos fue similar a la observada en algunos trabajos. La mamografía puede detectar calcificaciones neoplásicas, como las del carcinoma ductal in situ. En general, los cánceres invasivos, los cuales se diseminan por vía linfática provocando metástasis sistémicas, no se manifiestan con calcificaciones y pueden quedar ocultos en el estudio mamográfico, en particular si el parénquima mamario es denso. El tejido mamario denso es común. Más de la mitad de las mujeres menores de 50 años tienen heterogeneidad densa, calculándose que entre el 51 y el 75% corresponde a tejido glandular o, extremadamente densa, visualmente estimada en más del 75% de las mamas glandulares, como son al menos las de un tercio de las mujeres mayores de 50 años.

En las mujeres con mamas densas, la sensibilidad de la mamografía puede ser tan baja como 30 a 48%, asociada a una tasa más elevada de cánceres del intervalo y peor pronóstico para los cánceres detectados clínicamente. Por otra parte, el tejido mamario denso es por sí mismo un marcador de mayor riesgo de cáncer de mama (4-6 veces). En las mamas densas, la mamografía digital ha mejorado los resultados, pasando de un 55% de sensibilidad de las mamografías con película al 70% en las mamografías digitales. Sin embargo, la mamografía digital no elimina la limitación más importante que es la falta de calcificación de los cánceres, ya que los mismos están enmascarados y ocultos por el parénquima denso circundante. En las mujeres menores de 50 años, el menor beneficio brindado por la pesquisa mamográfica es atribuido a la mayor densidad de las mamas, a que los cánceres son biológicamente más agresivos y a la menor prevalencia de la enfermedad. Los autores consideran que la utilización de un intervalo de pesquisa de 12 meses en vez del intervalo de 24 meses mejoraría los resultados con respecto a las neoplasias de crecimiento rápido, aún teniendo en cuenta la limitación que impone la presencia de tejido denso. En consecuencia, dicen, “se requieren métodos para mejorar la detección en mamas de parénquima denso.”

El agregado de la ecografía como estudio de pesquisa tiene la ventaja de detectar los cánceres pequeños sin adenopatías que no se ven en la mamografía y mejora la visualización de las mamas con parénquima denso, con lo que se disminuiría aún más la mortalidad. Sin embargo, solo se ha realizado un trabajo de detección aleatorizado y prospectivo importante para obtener evidencia directa sobre la reducción de la mortalidad debida a la detección durante el tamizaje. Este tipo de estudios es costoso, requiere una gran infraestructura y recursos y no puede practicarse bajo cualquier contexto. Por eso, se pueden implementar otros objetivos y puntos finales, como la realización del diagnóstico para la modalidad de “screening” o el tamaño y estadio de los cánceres de mama detectados, los que pueden ser usados para proyectar la reducción de la mortalidad.

De 42.838 exámenes provenientes de 6 estudios publicados por un centro asistencial que hace la pesquisa mediante ecografías se individualizaron 126 mujeres (0,29%) con 150 cánceres, solo con la ecografía suplementaria. De 141 cánceres invasivos, 99 (70%) tenían un tamaño ≤1 cm. En estudios en los que se detalla el estadio, 36 de 40 cánceres (90%) detectados solo mediante la ecografía fueron catalogados en los estadios 0 o I. Sin embargo, sigue habiendo problemas con la generalización de estos resultados favorables obtenidos por la pesquisa con ecografía. El problema principal es que los resultados dependen del ecografista quien debe percibir la anormalidad al mismo tiempo que documentarla. Aunque recientes informes afirman que para realizar e interpretar una ecografía de mama se requiere un entrenamiento mínimo. Otras limitaciones para implementar la ecografía como un estudio de detección de amplia difusión son la escasez de personal calificado para realizar e interpretar el examen y la falta de protocolos de escaneo estandarizados. Estos problemas han atentado contra el uso de la ecografía para la pesquisa del cáncer de mama. En 2005, el 35% de los servicios encuestados especializados en imágenes mamarias ofrecieron este tipo de estudio,

Este trabajo fue diseñado para comparar el diagnóstico obtenido por mamografía más ecografía como estudios de detección con el obtenido con la mamografía sola, en mujeres con riesgo aumentado de cáncer de mama. Desde el comienzo de la investigación, en Italia se publicó un estudio multicéntrico en el cual 6.449 mujeres con mamas densas y mamografía negativa fueron examinadas mediante ecografía, con la cual se detectaron 29 cánceres (tasa de detección, 0,45%). El American College of Radiology Imaging Network (ACRIN) 6666 es el trabajo más grande de tamizaje por ecografía en el cual la mamografía y la ecografía han sido realizadas e interpretadas en forma independiente, permitiendo el análisis detallado de la realización de cada modalidad por separado y en combinación, y reduciendo los errores potenciales en el reclutamiento de pacientes y la interpretación de ambos estudios. Por otra parte, los autores utilizaron criterios de escaneo y de interpretación estandarizados, lo que facilitó la generalización de sus resultados.

A diferencia de informes previos que evaluaron la pesquisa por ecografía, los autores eligieron una población de riesgo elevado de cáncer de mama. En esta población, el estudio suplementario de la mamografía puede resultar más costo efectivo porque la prevalencia esperada de enfermedad es mayor que en la población sin factores de riesgo. Por otra parte, permite aconsejar a las pacientes con mayor riesgo a que comiencen la pesquisa a una edad más temprana, cuando las mamas son más densas y la mamografía no es tan beneficiosa. Para las mujeres con riesgo de cáncer de mama muy elevado, actualmente se recomienda agregar a la mamografía las imágenes por resonancia magnética (IRM), pero su uso sigue siendo limitado por su costo elevado, la necesidad de inyectar sustancia de contraste, la menor tolerancia del paciente y la menor disponibilidad y especialización. La ecografía es relativamente barata, no requiere sustancia de contraste, es bien tolerada y ampliamente disponible.

Objetivo

Comparar la producción diagnóstica de la pesquisa, definida como la proporción de mujeres con estudios positivos y un estándar de referencia positivo, obtenida mediante ecografía más mamografía vs. mamografía sola, en mujeres con riesgo elevado de cáncer de mama.

Métodos

Entre abril de 2004 y febrero de 2006, se reclutaron 2.809 mujeres de 21 centros asistenciales que tenían tejido mamario denso y heterogéneo en al menos 1 cuadrante, con el fin de ser examinadas mediante mamografía y una ecografía realizada por un médico, elegidas en orden aleatorizado por un radiólogo que desconocía los resultados de los otros exámenes.

El estándar de referencia fue definido como una combinación de patología y seguimiento de 12 meses, el que pudo hacerse en 2.637 (96,8%) de las 2.725 participantes elegibles.

La medición de los resultados se basó en la producción diagnóstica, la sensibilidad, la especificidad y la certeza diagnóstica de la mamografía combinada con la ecografía vs. la mamografía sola y el valor predicativo positivo de la biopsia recomendada sobre la base de los resultados de la mamografía más la ecografía vs. la mamografía sola. 

Clasificación utilizada en el protocolo de las imágenes obtenidas

• Altamente sospechosa de malignidad
• Sospecha moderada
• Sospecha intermedia
• Sospecha baja
• Probablemente benigna
• Benigna
• Negativa

Resumen de las recomendaciones luego del método de imágenes combinado, mamografía y ecografía solas y al terminar el procedimiento de pesquisa

• Obtener imágenes adicionales
• Hacer biopsia
• Obtener imágenes adicionales y biopsia
• Seguimiento a intervalos cortos
• Seguimiento anual

Resultados

El cáncer fue diagnosticado en 40 pacientes (41 mamas): 8 fueron sospechados tanto en la ecografía como en la mamografía; 12 en la ecografía sola; 12 en la mamografía sola y en 8 participantes (9 mamas) el cáncer no fue detectado con ninguno de los dos métodos. El cáncer se presentó durante los 12 meses posteriores a los estudios de detección iniciales (cánceres del intervalo).

La mamografía permitió el diagnóstico en 7,6/1.000 mujeres estudiadas (20 de 2.637) y aumentó a 11,8/1.000 (31 de 2.637) con el uso combinado de mamografía y ecografía. El índice diagnóstico suplementario conseguido fue de 4,2/1.000 mujeres estudiadas. La certeza diagnóstica para la mamografía fue 0,78 y aumentó a 0,91 con el método de estudios combinados. De los 12 cánceres suplementarios detectados por medio de la ecografía sola, 11 (92%) fueron invasivos, con un tamaño medio de 10 mm (5-40 mm) y en 8 de 9 lesiones (89%) no se hallaron ganglios axilares.

El valor predictivo de la recomendación de la biopsia luego de haber finalizado los estudios de detección fue 22,6% con las mamografías (19 de 84 mamografías), 8,9% con las ecografías (21 de 235 ecografías) y, 11,2% con la mamografía combinada con la ecografía (11 de 276).

La tasa de cánceres del intervalo fue 20% (8 de 40) si se incluyera el caso de un melanoma como cáncer, o de 7 de 39 si no se incluyera dicho caso; solo 2 de las 39 participantes (5,1%) con cáncer de mama fueron identificadas por sus síntomas en el intervalo entre los programas de pesquisa—o 3 de 39 (7,8%) si se incluye el cáncer ductal in situ de 4 mm observado en la mamografía inicial pero no en las imágenes adicionales o en el seguimiento a los 6 meses, pero que fue diagnosticado cuando la participante desarrolló metástasis ganglionares palpables, 264 días después de haber ingresado en el estudio.

Comentarios

La ecografía suplementaria realizada por el médico como método de pesquisa aumenta la tasa de detección del cáncer en 4,2/1.000 mujeres con riesgo elevado de cáncer de mama, según la definición de este protocolo. Esta cifra es similar a la obtenida con la ecografía sola en otras series (2,7 a 4,6/1.000 mujeres sometidas a estudios de detección). Como en estudios anteriores, la gran mayoría de los cánceres observados solamente en la ecografía eran invasivos, debido a que el carcinoma ductal in situ es difícil de ver en la ecografía. Salvo uno, todos los cánceres que solo fueron detectados por la ecografía tenían ganglios axilares negativos. Es posible que los cánceres invasivos que no se ven en la mamografía se presenten luego de un intervalo, con peor pronóstico: la detección de carcinomas invasivos con ganglios negativos, asintomáticos, no detectados por la mamografía y que se ven en la ecografía, reduce la mortalidad por cáncer de mama, aunque la mortalidad no fue en punto final en este estudio.

Las fortalezas del estudio incluyen la correspondencia dentro de una participante y los exámenes realizados por radiólogos que ignoraban los resultados de los otros exámenes. La aleatorización de estos exámenes ayudó a controlar los factores de error provenientes del reclutamiento de mujeres con anormalidades mamográficas poco definidas. Por otra parte, estos resultados coincidieron y pudieron ser generalizados con los de otros 21 centros internacionales. Los investigadores radiólogos en este trabajo eran especialistas en imágenes mamarias con experiencia para los requerimientos y la calificación de las tareas. De este modo, los autores consideran que sus resultados pueden variar levemente de los observados en la práctica general, aun sabiendo que Kaplan y col. obtuvieron resultados similares al realizar estudios de detección ecográfica realizados por técnicos. Los materiales educativos para el entrenamiento por el investigador radiólogo para detectar lesiones ecográficas y la caracterización fueron registrados por el ACRIN. 

La aplicación de los modelos de Gail y Claus para calcular el riesgo pudo haber afectado la distribución racial de las participantes, ya que se sabe que el modelo de Gail subestima el riesgo en las mujeres afroamericanas. Ningún modelo ha sido validado en otras razas aparte de la raza blanca, aunque recientemente, el modelo de Gail y col. ha validado una nueva herramienta para la evaluación del riesgo basada en los datos del estudio Contraceptives and Reproductive Experiences (CARE), el cual incluyó a mujeres afroamericanas (con las cuales no se contó para ser incorporadas a este protocolo).

Los autores informan que la población de alto riesgo considerada en su trabajo incluye más mujeres con mamas densas y que la sensibilidad mamográfíca fue solo del 50% y la de la combinación de mamografía más ecografía fue 77,5%. Desde el punto de vista de la pesquisa, para las mujeres con criterios de riesgo similares puede ser conveniente hacer una ecografía suplementaria. Como se ha dicho, el tejido mamario denso es común aproximadamente en la mitad de las mujeres menores de 50 años como así en un tercio de las mujeres de más edad. Alrededor del 6% de las mujeres que se hacen mamografías de rutina todos los años tienen antecedentes personales de cáncer de mama y el 15% tiene antecedentes familiares de cáncer de mama.

Los autores expresan que al finalizar un estudio en el que utilizan IRM contrastada, la cual es realizada 8 semanas después de la última mamografía y ecografía del estudio (a los 24 meses), se podrá aclarar cuál es el papel competitivo de la ecografía y la IRM como suplementos de la mamografía para la pesquisa del cáncer de mama. De las otras 4 series en las que se hizo la pesquisa de cáncer de mama mediante mamografía, ecografía e IMR en mujeres con riesgo muy elevado de cáncer de mama, la sensibilidad combinada de la mamografía más la ecografía fue, en promedio, 55% vs. 93% luego de la combinación de mamografía y IRM. Parece que la ecografía no cumple ningún papel como estudio de detección en las mujeres estudiadas por medio de las IRM, aun sabiendo que la ecografía puede ayudar para decidir sobre la recomendación de una biopsia si hay signos sospechosos en la primera IRM. La ecografía puede ser más apropiada que la IRM para la pesquisa en mujeres con riesgo intermedio, debido a su costo relativamente reducido. Muchos de los cánceres observados solo en la IRM son pequeños, no invasivos y con ganglios negativos. A diferencia de la ecografía, la IRM detecta el cáncer ductal in situ, aunque esta neoplasia está sobreestimada cuando existen casos con exámenes negativos falsos de la IRM. No se ha establecido si en la pesquisa se requiere la detección del cáncer ductal in situ o si es suficiente la detección de un cáncer no invasivo con ganglios axilares negativos.  Será importante, dicen los autores, conocer la distribución del estadio del cáncer de mama en los programas de pesquisa siguientes, utilizando mamografía más ecografía, y saber cuántos serán considerados cánceres invasivos cuando solo aparecen en la IRM a los 24 meses.

“A pesar de la tasa del 20% de cánceres del intervalo (8 de 40 participantes con cáncer) en nuestra serie,” dicen los autores, “ninguno de los carcinomas de mama del intervalo tuvieron ganglios positivos; el único cáncer del intervalo con ganglios positivos fue un cáncer extramamario (melanoma con metástasis en los ganglios axilares). Otro cáncer considerado sospechoso en la mamografía inicial (y por lo tanto, no incluido entre los cánceres del intervalo) fue considerado probablemente benigno luego de haber completado los estudios de detección y no fueron biopsiados hasta que la paciente presentó ganglios metastásicos palpables, es decir hasta que no alcanzaron un tamaño de 4 mm.” Otro cáncer del intervalo correspondió a una recurrencia cutánea de un cáncer de mama previo.

La ecografía es bien tolerada, de tecnología ampliamente disponible y no requiere material de contraste intravenoso. Sin embargo, si se difundiera la ecografía como método de detección aparecerían varios problemas. Primero, será muy importante conocer cuál es el papel de la ecografía anual como suplemento de la mamografía. Este estudio está en marcha con participantes del presente protocolo. El tiempo que tarda la ecografía para el estudio de detección bilateral es problemático, y es de una media de 19 minutos. Esto no incluye la comparación con estudios previos, el debate sobre los resultados con las pacientes y no crea un informe final, aunque el tiempo puede prolongarse artificialmente de acuerdo con los requerimientos del protocolo para medir cada lesión que no sea un quiste en 2 planos y caracterizar por completo cada una de esas lesiones con o sin componente espacial y con o sin Doppler color. Se considera que 19 minutos es un tiempo considerablemente más prolongado que el promedio de 4 minutos y 39 segundos utilizados por Kolb y col. para el escaneo realizado por médicos o el promedio de 10 minutos reportado por Kaplan para el realizado por técnicos. En la actualidad, hay un solo código de facturación para la ecografía de mama y el reembolso del Medicare global es de 85$ para 2008, el cual no cubre todos los gastos de realización e interpretación del examen. Se han obtenido resultados similares a los de los estudios realizados por los médicos en las ecografías realizadas por los técnicos, y se alienta la especialización de los técnicos para responder a la carencia actual de médicos y personal técnico calificados. Se recomienda validar las ecografías de detección realizadas por técnicos. La ecografía total de mama puede facilitar la implementación y la productividad de la pesquisa con ecografía pero se obtendrán cientos de imágenes que deberán ser revisadas  y almacenadas, con el consiguiente aumento de costos de capital y profesional y la exposición potencial a la mala praxis, por lo que se hace necesaria la validación de tales métodos. Los costos totales de la pesquisa de mama con ecografía en este protocolo, incluyendo los costos de las pruebas adicionales y la biopsia, están siendo analizados y serán informados aparte.

La última limitación para implementar la pesquisa con ecografía es el riesgo de resultados positivos falsos. Las características de realización de la mamografía estuvieron dentro del rango aceptado. De 2.637 participantes, 233 (8,8%) participantes tuvieron signos sospechosos en la ecografía y 136 participantes tenían hallazgos sospechosos en la ecografía pero no en la mamografía y en la biopsia. Después de finalizado el programa de pesquisa se recomendó la biopsia a 235 participantes (8,9%), sobre la base de los hallazgos ecográficos. Solo en 20 de las 233 participantes (8,6%) con signos sospechosos en la ecografía —12 (8,8%) de las 136 participantes que fueron biopsiadas luego del hallazgo sospechoso en la ecografía—se confirmó la malignidad. El 8,8 al 8,9% del valor predictivo posible de las biopsias recomendadas según los hallazgos de la ecografía es una cifra similar al 11% observado en series anteriores. Un factor importante que favorece los resultados positivos falsos es la presencia de quistes complicados de diagnóstico incierto como sucedió en 43 participantes. La elastografía, en la cual se mide la deformación del tumor evaluado por ecografía, puede ayudar al diagnóstico diferencial de los quistes complicados y reducir los resultados positivos falsos. Basado en los datos de la ecografía, otras 227 participantes (8,6%) fueron citadas para la pesquisa pasado un intervalo corto de seguimiento, similar al 6,3% de otras series. Todavía está en etapa de evaluación si el riesgo de obtener resultados positivos falsos con la ecografía disminuirá en los programas de pesquisa siguientes en la población estudiada en esta investigación, como se ha observado con la mamografía y en series pequeñas en las que se usaron ecografía e IRM. Los autores informan que han hecho una evaluación aparte de la ansiedad y el disconfort inducidos por el agregado de la ecografía al método de pesquisa.

Conclusión

Para la pesquisa del cáncer de mama, el agregado de una ecografía a la mamografía logrará una producción diagnóstica mayor de cáncer de mama (1,1 a 7,2 de cáncer/1.000 mujeres de alto riesgo) pero también generará un aumento importante de los resultados positivos falsos.

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