La bronquitis crónica (BC) es una enfermedad de progresión lenta, con exacerbaciones agudas. Los episodios agudos se asocian con importante morbilidad y mortalidad y con considerable reducción de la calidad de vida. Cuando el tratamiento no logra erradicar el agente etiológico, la persistencia de la inflamación puede asociarse con evolución clínica muy desfavorable. La función pulmonar basal, el número de exacerbaciones agudas en el año previo y ciertas patologías concomitantes son algunos de los factores que influyen en la evolución y respuesta al tratamiento de las exacerbaciones agudas (EA) de la BC (EABC).
En este trabajo, el primer estudio prospectivo a gran escala para clasificar a los pacientes en EABC complicada o no complicada, se basó en la ausencia o presencia de factores de riesgo para el menor éxito terapéutico. Se utilizó tratamiento con levofloxacina durante 3 días en pacientes con EABC no complicada y durante 5 días en aquellos con EABC complicada.
Material y métodos
Se incluyeron hombres y mujeres asistidos en el ámbito ambulatorio con BC según la definición de la American Thoracic Society y con manifestaciones clínicas compatibles con EA tipo I o II según la clasificación propuesta por Anthonisen y colaboradores (aumento del volumen y de la purulencia del esputo). Se excluyeron individuos con depuración de creatinina menor de 50 ml/minuto.
El estudio aleatorizado, a doble ciego y de grupos paralelos, se realizó en 73 centros de los EE.UU. Antes de la aleatorización, los pacientes fueron clasificados en grupos de tratamiento según la presencia o ausencia de complicaciones. Los pacientes con EABC no complicada recibieron 750 mg de levofloxacina 1 vez por día durante 3 días o 500 mg diarios de azitromicina en el primer día seguidos de 250 mg por día desde el segundo hasta el quinto día. Los pacientes con EABC complicada recibieron 750 mg por día de levofloxacina durante 5 días o amoxicilina más ácido clavulánico (A/C, 875 mg/125 mg) 2 veces por día durante 10 días.
Al principio del estudio, se tomaron muestras de esputo, las cuales fueron adecuadas cuando presentaron 25 polimorfonucleares o más por campo de bajo aumento y 10 células escamosas o menos, y se efectuó radiografía y espirometría. Se realizó examen clínico al inicio, entre los días 3 y 6 del tratamiento, después de la terapia, entre los días 10 y 19 en pacientes con EABC no complicada y entre los días 17 y 26 en aquellos con episodios complicados, y controles posestudio, entre los días 35 a 40 en el grupo sin complicación y entre los días 40 a 45 en el grupo con complicación.
Los pacientes fueron clasificados según presentaran curación (definida cuando hubo resolución de los signos y síntomas agudos y cuando no fue necesario otro tratamiento antibacteriano), mejoría (resolución incompleta de las manifestaciones clínicas de la infección, pero sin necesidad de administrar nuevamente antibacterianos), o no presentaran mejoría (fracaso terapéutico: persistencia o agravamiento de los signos y síntomas clínicos y necesidad de tratamientos adicionales). En algunos casos, la evolución no pudo ser evaluada.
En términos microbiológicos, se consideró la erradicación del microorganismo por ausencia en las muestras de esputo en el estudio realizado luego de la terapia; la probable erradicación, por presunta ausencia del germen (no se dispuso de nuevas muestras de esputo) postratamiento en pacientes con curación o mejoría clínicas; y la persistencia del patógeno en las muestras de esputo obtenidas después del tratamiento. También se presumió la persistencia en pacientes sin un nuevo esputo pero con fracaso clínico.
En un subgrupo, se realizó un análisis farmacoeconómico; para ello, los participantes fueron contactados mensualmente por teléfono hasta los 9 meses para conocer la evolución clínica. Estos pacientes completaron el Transition Dyspnoea Index (TDI) y planillas diarias de síntomas (tos, dificultad para respirar y producción de moco).
Resultados
La población para el análisis de intención de tratar (PIT) estuvo integrada por 763 pacientes con EABC (394 con episodios no complicados y 369 con episodios complicados [PNC y PC, respectivamente]). En la PNC, 192 pacientes recibieron levofloxacina y 202, azitromicina; en la PC, 187 sujetos recibieron levofloxacina y 182, A/C.
Los pacientes de la PNC tratados con levofloxacina o con azitromicina fueron clínicamente comparables; lo mismo ocurrió en los dos subgrupos terapéuticos en la PC. Para todas las terapias, la población clínicamente evaluable (CE) fue comparable a la población de intención de tratar.
En la población CE no complicada, el éxito clínico fue del 93% entre los asignados a levofloxacina y del 90.1% entre los que recibieron azitromicina (93% y 89.4%, respectivamente, al excluirse a los pacientes no fumadores); sin embargo, en la población con evaluación microbiológica (EM), la respuesta clínica fue superior en los pacientes asignados a levofloxacina (96.3%) durante 3 días respecto de los que recibieron azitromicina durante 5 días (87.4%). El índice de éxito microbiológico en las muestras obtenidas luego del tratamiento fue del 92.2% entre los sujetos asignados a levofloxacina y del 92.5% entre los que recibieron azitromicina.
En la PC, se observó éxito clínico en el 79.2% de los pacientes tratados con levofloxacina y en el 81.7% de los que recibieron A/C. La levofloxacina en dosis de 750 mg por día durante 5 días tuvo igual eficacia que la combinación de A/C 2 veces por día durante 10 días. Al excluirse a los sujetos fumadores, los porcentajes fueron del 79.8% y del 81.5%, respectivamente. En los pacientes con EM, el índice de respuesta fue semejante entre ambos grupos: 81.4% con levofloxacina y 80.9% con A/C. El índice de éxito clínico después del estudio fue, respectivamente, del 80.4% y 82.7%.
En el estudio de sensibilidad in vitro de las bacterias aisladas, el 99.3% de los patógenos obtenidos en pacientes de la PNC tratados con levofloxacina y el 93% de los microorganismos aislados en pacientes asignados a azitromicina fueron sensibles al fármaco administrado. En la PNC, el 34.8% de las cepas de S. pneumoniae fue resistente a la azitromicina, mientras que ningún germen fue resistente a la levofloxacina.
En la PC, el 95.5% de los gérmenes aislados en pacientes tratados con levofloxacina y el 89.8% de las bacterias observadas en los pacientes que recibieron A/C fueron sensibles al tratamiento. En la PNC, el índice de erradicación microbiológica posterior a la terapia fue del 93.8% entre los que recibieron levofloxacina por 3 días y del 82.8% entre los que fueron tratados con azitromicina durante 5 días; la levofloxacina en dosis de 750 mg por día fue superior a la azitromicina administrada durante 5 días. Entre los pacientes de la PC, el índice de erradicación microbiológica fue del 81.4% con levofloxacina y del 79.8% con A/C. El índice de erradicación de H. influenzae fue del 100% con la combinación de A/C y del 83.3% con levofloxacina. Todas las cepas de H. influenzae fueron sensibles a la levofloxacina. No se observaron indicios de que el tratamiento con corticoides afectara el índice de curación clínica o de erradicación bacteriológica. En la población CE, la levofloxacina se asoció con una mejoría más importante que la A/C en el TDI. Este parámetro mejoró por igual en los dos grupos de tratamiento en la PNC.
Los síntomas respiratorios mejoraron al tercer día (p = 0.015) en los pacientes de la PNC tratados con levofloxacina. En la PC, una mayor cantidad de pacientes asignados a levofloxacina (56.3%) presentó remisión de la tos respecto de los que recibieron A/C (43.2%) (p = 0.019), reducción de la producción de moco (63% y 48.3%, respectivamente; p = 0.01) y menor volumen de esputo (54.3% y 37.7%; p = 0.003). La mejoría después del estudio fue semejante en los dos grupos de tratamiento en la PNC.
El 34.7% de los pacientes tratados con levofloxacina y el 36.7% de los asignados a azitromicina presentaron al menos 1 evento adverso relacionado con el tratamiento. En la PC, el 42.1% de los individuos que recibieron levofloxacina y el 48.6% de los que recibieron A/C presentaron por lo menos 1 evento adverso.
Los eventos adversos más frecuentes en la PNC fueron las náuseas (en 4 pacientes tratados con levofloxacina y en 3 de los asignados a azitromicina) y la diarrea (3 y 10, respectivamente). En el mismo orden, el 2.1% y el 0.5% de los pacientes sufrieron eventos adversos graves, pero ninguno fue atribuible al tratamiento. El 8.7% de los pacientes tratados con levofloxacina y el 8.9% de los que recibieron A/C presentaron eventos adversos relacionados con el fármaco; el más frecuente fue la diarrea (n: 4 con levofloxacina y 5 con A/C). Los eventos graves afectaron al 6% y 7.3% de los pacientes tratados con levofloxacina y A/C, respectivamente; sin embargo, el único evento adverso grave que, a criterio de los investigadores, pudo haber tenido relación con las drogas en estudio fue el agravamiento de la depresión, en un solo paciente en quien se administró A/C. El índice de todos los eventos adversos relacionados con el tratamiento, de eventos adversos graves y de interrupción por eventos adversos fue semejante entre los pacientes que recibieron levofloxacina y las otras drogas de comparación.
Discusión
Los principales objetivos de la terapia de las EABC incluyen la remisión clínica rápida, la erradicación del patógeno y la recuperación de la función respiratoria al nivel correspondiente a antes del episodio agudo. Por lo general, el antibacteriano se elige empíricamente según los microorganismos involucrados con mayor frecuencia y los patrones locales de sensibilidad. Sin embargo, las recomendaciones vigentes establecen que también deben tenerse en cuenta ciertos factores de riesgo del paciente. Este estudio es el primero en comparar antibióticos seleccionados según las características de los pacientes (EABC no complicadas y complicadas) sobre la base de las pautas vigentes. Se tuvo especial cuidado en no incluir pacientes con exacerbaciones de origen viral.
Los hallazgos de la investigación indican que los pacientes con EABC complicadas tienen una evolución clínica y microbiológica menos favorable, independientemente del agente terapéutico seleccionado. El índice de respuesta clínica fue muy semejante entre los pacientes asignados a levofloxacina o azitromicina en la PNC y a levofloxacina o A/C en la PC. Sin embargo, en la población con EM, el índice de curación clínica y de erradicación microbiológica fue superior en los pacientes que recibieron 3 días de levofloxacina en comparación con 5 días de azitromicina y semejante entre los pacientes tratados con levofloxacina durante 5 días o con A/C durante 10 días. En la PC, la levofloxacina también se acompañó de mejoría más importante del TDI y de resolución más rápida de los síntomas.
En este trabajo, ninguna cepa de H. influenzae mostró resistencia a la levofloxacina, mientras que el 34.8% fue resistente a la azitromicina; estos resultados coinciden con los de estudios nacionales de vigilancia, lo que confirma que la elección del antibacteriano influye decisivamente en la evolución de pacientes con ciertas características. En conclusión, la clasificación de los pacientes según el riesgo podría constituir una mejor estrategia terapéutica. El presente estudio demuestra que en pacientes con EABC la terapia con levofloxacina durante pocos días (3 o 5) tiene al menos la misma eficacia que la tradicional con azitromicina o A/C.