Introducción
Si bien el tratamiento farmacológico contra la hipertensión arterial sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAS) demostró ser muy eficaz, solamente un tercio de los pacientes logran un control de su presión arterial. Esto se debe a una prescripción inadecuada (dosis insuficiente, mala combinación de antihipertensivos) y a una baja adherencia al tratamiento debido a los efectos colaterales o al abandono de la medicación por ausencia de síntomas.
Los autores de este artículo analizan los resultados con el empleo de una vacuna que produce inmunización activa contra angiotensina II (Ang II).
Métodos
Tipo de estudio
Estudio clínico de fase IIa, multicéntrico, aleatorio, controlado por placebo, doble ciego de grupos paralelos comparando dos dosis de la vacuna AngQb.
Producto
El blanco enfocado fue la Ang II utilizando la vacuna CYT006-AngQb (abreviada como AngQb) de tipo conjugada compuesta por Ang II químicamente unida a partículas virales recombinantes derivadas del ARN-bacteriófago Qβ. Pruebas iniciales mostraron que la vacuna era segura, bien tolerada y generaba una alta titulación de anticuerpos anti-Ang II.
Pacientes
Participaron 72 pacientes de ambos sexos entre 18 y 65 años de edad con hipertensión leve a moderada (140–179 mm Hg sistólica y 90–109 mm Hg diastólica). Los pacientes que estaban tomando antihipertensivos debieron suspenderlo 2 semanas antes del estudio.
Procedimiento
Se administraron en forma subcutánea en las semanas 0, 4 y 12 los siguientes productos:
Grupo AngQb 100 µg (n=24).
Grupo AngQb 300 μg (n=24).
Placebo (n=24).
La tercera inyección fue aprobada para cada paciente por el equipo de control cuando el anticuerpo anti-Ang II descendió un 25% respecto de la respuesta pico después de la segunda aplicación. Después de cada inyección los pacientes permanecieron internados en observación hasta el día siguiente. Cinco pacientes no completaron el tratamiento.
Durante las 16 semanas que duró el tratamiento, más 4 semanas de período de observación postratamiento, los pacientes realizaron 11 visitas al centro de estudio para control. Seguidamente, los pacientes fueron controlados en forma abierta durante 8 meses más, reanudando el tratamiento antihipertensivo original cuando se consideró necesario.
Estudios
Se realizaron las siguientes determinaciones:
- Control periódico de la presión arterial ambulatoria y en el consultorio.
- Control de ECG y frecuencia cardíaca periódicos.
- Muestras de sangre y de orina en todas las visitas al consultorio para determinar los títulos de anticuerpos y la proteinuria, respectivamente.
- Concentraciones plasmáticas de renina activa.
- Concentraciones de anticuerpos anti-Ang II.
- Concentraciones del factor C3a del complemento activado.
- Determinación mediante citometría de flujo de los siguientes tipos de células: T, NK, B, CD4+ T, CD8+ T, índices CD69+/CD4+ T, CD69+/CD8+ T, HLA-DR+/CD4+ T, HLA-DR+/CD8+ T y CD4+/CD8+ T.
- Determinación de linfocitos, monocitos, neutrófilos, eosinófilos y basófilos.
Criterios finales de valoración
El criterio de valoración principal fue la seguridad y tolerabilidad al tratamiento. Los criterios secundarios fueron los efectos farmacodinámicos (inmunogenicidad y efectos sobre el sistema RAS) y la eficacia clínica.
Resultados
Efectos adversos
La mayoría de los efectos adversos fueron leves y transitorios y se debieron a reacciones locales en el sitio de la inyección. Las cantidades de efectos adversos fueron: 253, 234 y 155 para los grupos de 100 μg, 300 μg y placebo, respectivamente.
Síntomas sistémicos compatibles con reacción ante la vacuna se observaron en el 21% de los participantes y desaparecieron dentro de las 24-48 horas de la inyección.
Signos vitales y laboratorio
El ECG, la frecuencia cardíaca y los índices de laboratorio no mostraron desviaciones respecto de los valores normales.
Todos los participantes que recibieron AngQb respondieron con títulos altos de IgG contra la Ang II después de una sola inyección.
La respuesta de anticuerpos aumentó fuertemente después de la segunda inyección y fue reversible (vida media de 3,2 semanas). Por lo tanto todos los pacientes, excepto los 5 que abandonaron el tratamiento, recibieron la tercera inyección.
La dosis de 300 µg indujo una respuesta significativamente mayor de IgG específica para Ang II respecto de la dosis de 100 µg (p=0,0098). La vida media después de la tercera inyección fue de 17 semanas. Como era previsible, no hubo respuestas de este tipo en el grupo placebo.
No se observaron aumentos significativos del número o de la proporción de los distintos grupos de células inmunitarias estudiadas, incluyendo las células T activadas.
Presión arterial
Los valores basales de la presión arterial fueron semejantes en todos los grupos. Al término del tratamiento, no se observaron diferencias significativas de los registros diurnos y nocturnos de la presión arterial entre el grupo placebo y el grupo de 100 μg, pero sí hubo diferencias significativas entre el grupo de 300 μg y el grupo placebo en los registros diurnos de la presión arterial (Figura 1). Estas diferencias fueron más marcadas durante las primeras horas de la mañana.
Figura 1. Variaciones en mm Hg de la presión arterial diurna en el grupo placebo y el grupo de 300 mg de AngQb. PA: presión arterial; PAS: presión arterial sistólica; PAD: presión arterial diastólica.
La medición de las moléculas de renina activa estaban significativamente aumentadas en el grupo de 300 mg respecto de los valores basales y esto coincidió con la reducción significativa de la presión arterial.
Conclusiones
La inmunización con AngQb no se asoció con efectos adversos importantes y se limitó en su mayoría a reacciones locales, sin que hubiera diferencias con el grupo placebo. En cuanto a las reacciones sistémicas, su frecuencia fue menor que las observadas con otras vacunas similares.
La dosis de 300 µg de AngQb, elevó los anticuerpos contra la Ang II a un grado suficiente como para reducir en forma significativa los valores diurnos de presión arterial, tanto sistólica como diastólica respecto del placebo. Este efecto fue particularmente marcado en las primeras horas de la mañana cuando son más frecuentes los episodios cardiovasculares y cerebrales por hipertensión arterial.
Los autores especulan que este tipo de régimen puede aumentar la adherencia al tratamiento, pero se requieren estudios con mayor número de pacientes para confirmar todas estas observaciones.