Presentación de un caso

Una mujer de 23 años con diagnóstico de síndrome de ovario poliquístico (SOP) consulta al médico de familia. Ella ha tomado anticonceptivos orales pero no los tolera y en el momento de la consulta está sin tratamiento. Solo tiene 3 o 4 menstruaciones por año y no desea embarazarse por el momento, pero planea casarse en un año. Ella ha escuchado que el SOP se asocia con diabetes y está preocupada porque sus padres son diabéticos tipo 2. Su índice de masa corporal (IMC) es 32, la circunferencia de la cintura es 96,5 cm y la testosterona total está elevada (0,9 ng/mL), el colesterol HDL es de 35 mg/dL y la trigliceridemia de 190 mg/dL. La glucemia 2 horas después de la ingestión de 75 mg de dextrosa es 148 mg/dL. El médico considera que el tratamiento con metformina podría ser beneficioso y la deriva al endocrinólogo.

El problema clínico

El SOP es un diagnóstico clínico caracterizado por la presencia de 2 o más de los siguientes cuadros: oligoovulación o anovulación, exceso de andrógenos y ovarios poliquísticos. Afecta al 5 a 10% de las mujeres en edad fértil y es la causa más común de infertilidad anovulatoria en los países desarrollados. Las manifestaciones clínicas comunes son las irregularidades menstruales y los signos de exceso androgénico son el hirsutismo, el acné y la alopecia.

El SOP se asocia con alteraciones metabólicas importantes. En Estados Unidos, la prevalencia de la diabetes tipo 2 es 10 veces tan elevada entre las mujeres jóvenes con SOP como en las mujeres normales; hacia los 30 años, el 30 a 50% de las mujeres obesas con SOP desarrollan intolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2.

La prevalencia del síndrome metabólico es 2 a 3 veces tan elevada entre las mujeres con SOP como entre las mujeres normales, comparadas por edad e IMC; el 20% de las mujeres con SOP menores de 20 años presentan síndrome metabólico. Aunque faltan datos sobre la evolución de las mujeres con SOP, el riesgo de infarto de miocardio fatal es el doble en las mujeres con oligomenorrea grave, en la mayoría de las cuales podría esperarse hallar el SOP, como así en las mujeres eumonorreicas.

Fisiopatología y efecto terapéutico

Las características fisiopatológicas del SOP no se conocen por completo pero se sabe que comprenden interacciones complejas entre las acciones de las gonadotropinas, los ovarios, los andrógenos y la insulina. Un elemento importante de este síndrome es la resistencia a la insulina. La mayoría de las mujeres con SOP, independientemente de su peso, presentan una forma de resistencia a la insulina que es intrínseca al síndrome y poco conocida. Las mujeres obesas con SOP tienen mayor resistencia a la insulina relacionada con la adiposidad. La resistencia a la insulina que caracteriza al SOP parece ser responsable de la asociación del trastorno con la diabetes 2. La resistencia a la insulina también puede ser responsable de la asociación del SOP con factores de riesgo cardiovascular reconocidos como la dislipidemia y la hipertensión, como así con alteraciones anatómicas y funcionales cardiovasculares.

La resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia compensatoria también representan un papel importante en otros aspectos del SOP, como el exceso de andrógenos y la anovulación. La insulina estimula la producción ovárica de andrógenos a través de la activación de su receptor homólogo; los ovarios de las mujeres con SOP siguen siendo sensibles a la insulina, o quizás, hipersensibles a ella, aún cuando los tejidos blanco clásicos como el músculo y la grasa manifiesten resistencia a la acción de la insulina. Por otra parte, la hiperinsulinemia inhibe la producción hepática de la globulina que se une a la hormona sexual, aumentando más los niveles de testosterona libre circulante. Por último, la insulina inhibe la ovulación, ya sea en forma directa afectando el desarrollo folicular, o indirectamente, aumentando los niveles de andrógeno intraováricos o alterando la secreción de gonadotrofina. Otra evidencia sobre la influencia de la resistencia a la insulina en el SOP es que las diversas intervenciones realizadas, las cuales están relacionadas unas con otras solo en que disminuyen los niveles de insulina circulante, provocaron un aumento en la frecuencia de la ovulación o las menstruaciones, redujeron los niveles de testosterona sérica, o ambos. Estas intervenciones incluyen la inhibición de la liberación de insulina (con diazóxido y octreotida), la mejoría de la sensibilidad a la insulina (induciendo el adelgazamiento mediante la dieta, metformina, trioglitazona, rosiglitazona, o pioglitazona) o la reducción de la absorción de los hidratos de carbono (con acarbosa).

La metformina, una biguanida, es el fármaco más usado para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Su acción principal es la inhibición de la producción de glucosa por el hígado, pero también aumenta la sensibilidad de los tejidos periféricos a la insulina. El aumento de la sensibilidad a la insulina, lo cual contribuye a la eficacia de la metformina en el tratamiento de la diabetes, también ha sido demostrado en mujeres no diabéticas con SOP. En las mujeres con SOP, el tratamiento prolongado con metformina puede aumentar la ovulación, mejorar los ciclos menstruales y reducir los niveles séricos de andrógenos; la metformina también puede mejorar el hirsutismo. Si los datos publicados sobre los efectos de la metformina sobre la prevención de la diabetes pueden ser extrapolados a las mujeres con SOP, entonces el fármaco puede retardar la progresión de la intolerancia a la glucosa en las mujeres afectadas, como lo informaron los autores de un estudio retrospectivo pequeño. 

Evidencia clínica

En 1996 se publicó que la administración de metformina a mujeres con SOP redujo los niveles de insulina circulante y se asoció con la disminución de la actividad de la 17,20-liasa y de la secreción de andrógenos ováricos. La mayoría de los estudios posteriores, no todos, confirmó la capacidad de la metformina para disminuir la insulina y los andrógenos séricos en ayunas en las mujeres con SOP. Sin embargo, hay pocos estudios que hayan evaluado específicamente los efectos de la metformina sobre los signos clínicos del exceso de andrógenos (hirsutismo, acné, alopecia).

Con respecto a la ovulación, los resultados de un estudio clínico aleatorizado de 1998 mostraron que la metformina pretratamiento, comparada con el placebo, aumentó la incidencia de ovulación después de un tratamiento posterior con clomifeno. Más tarde, varios estudios compararon la metformina con el placebo, la metformina con no tratamiento, la metformina más clomifeno con clomifeno solo o, la metformina más clomifeno con placebo. De esos estudios, los más rigurosos fueron incluidos en un metaanálisis (Lord y col., 2003) el cual concluyó que la metformina aumenta la frecuencia de la ovulación. Otros trabajos posteriores confirmaron que el agregado de metformina al tratamiento con clomifeno aumentó la tasa cumulativa de ovulación, comparado con la administración de clomifeno solo (60,4% vs. 49,0%), pero no hubo diferencia en la tasa de nacimiento entre ambos grupos.

Con respecto a la diabetes, dos estudios aleatorizados, el Indian Diabetes Prevention Programme (IDPP-1) y el U.S. Diabetes Prevention Program (DPP), han demostrado que la metformina disminuye el riesgo relativo de progresión a la diabetes tipo 2, en las pacientes con intolerancia a la glucosa. Sin embargo, no ha quedado establecido si este efecto de la metformina representó verdaderamente la prevención de la progresión a la diabetes o simplemente enmascaró la progresión al descender la glucemia. Sin embargo, en el DPP, luego de suspender la metformina, la diabetes apareció en menos sujetos que lo esperado si solo se tratara del efecto de enmascaramiento. “No conozco trabajos clínicos que hayan evaluado el efecto de la metformina sobre la progresión de la diabetes tipo 2 en pacientes con SOP,” dice el autor. Para las mujeres con SOP que no fueron tratadas con metformina, la tasa anual de conversión de tolerancia a la glucosa normal a la intolerancia a los hidratos de carbono fue de 16 a 19%, comparado con 1,4% de las mujeres con SOP y metformina.

Aplicación clínica

El manejo del SOP depende de los objetivos de la paciente y del médico. Para algunas mujeres, el tema principal es la infertilidad. Estas pacientes suelen ser tratadas durante un corto lapso con clomifeno para inducir la ovulación. Cuando no es éste el objetivo, la terapia se basa en la anticoncepción con estrógenos y progestina, combinados o no con antiandrógenos como la espironolactona, con lo cual se mejoran los síntomas por exceso de andrógenos, se regularizan las menstruaciones y se previene la hiperplasia del endometrio.

Sin embargo, dadas las alteraciones metabólicas asociadas con el SOP, el autor sostiene que sería adecuado hacer un tratamiento prolongado que no solo contemple las consecuencias del exceso de andrógenos y la anovulación sino también mejore la resistencia a la insulina y reduzca el riesgo de diabetes tipo 2 y la enfermedad cardiovascular. No existe acuerdo respecto del efecto de los anticonceptivos hormonales sobre la tolerancia a la glucosa. Algunos trabajos informan un agravamiento de la resistencia a la insulina y la alteración de la tolerancia a la glucosa en las mujeres con SOP. La metformina mejora la sensibilidad a la insulina y retarda la progresión a la diabetes de tipo 2 en mujeres con intolerancia a la glucosa. Aunque no se ha demostrado que la metformina disminuye específicamente los cuadros cardiovasculares en pacientes con SOP, se considera que ejerce protección contra los efectos cardiovasculares adversos de la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia. Por otra parte, la metformina disminuye los niveles de andrógenos circulantes, mejora la ovulación y los ciclos menstruales, por lo que contempla los objetivos del tratamiento a largo plazo. Por estas razones, dice el autor, la metformina es muy usada para el SOP aunque no ha sido aprobada por la Food and Drug Administration para ese tratamiento.
 
Para disminuir al mínimo los efectos de la metformina, se comienza con dosis bajas durante las comidas, para después aumentar progresivamente. El autor aconseja 500 mg una vez por día con la comida principal, durante 1 semana; luego, aumentar a 500 mg, 2 veces por día, durante 1 semana; por último, llegar a 1000 mg, 2 veces por día, con el desayuno y la cena. Para pacientes diabéticas, sobre la base de la hemoglobina glicosilada, el autor propone el uso de 2000 mg diarios. La metformina está contraindicada en mujeres con insuficiencia renal (creatininemia > 1,4 mg/dL), disfunción hepática, insuficiencia cardíaca congestiva grave o alcoholismo, aunque por la edad de la mayoría de las pacientes, estas enfermedades son raras. El tratamiento con metformina puede traer ganancia de peso, lo que implica indicar dieta y ejercicios.

Es conveniente controlar a las pacientes cada 3 a 6 meses, para evaluar las características del ciclo menstrual y el nivel de testosterona total sérica. Si los ciclos menstruales se han regularizado, es importante verificar que sean ovulatorio, determinando el nivel de progesterona sérica 7 días antes de la menstruación siguiente: más de 4 ng/mL indica la fase luteínica y la ovulación. Luego de 6 a 9 meses de tratamiento, se evalúa la eficacia de la metformina. Si los ciclos y la ovulación mejoraron en forma satisfactoria, el tratamiento pasará a ser personalizado. En algunas mujeres, puede ser suficiente el tratamiento con metformina sola. Las mujeres que desean la anticoncepción pueden recibir anticonceptivos orales mientras continúan el tratamiento con metformina. El hirsutismo es un problema importante; la metformina se puede combinar con anticonceptivos o  antiandrógenos.  

Efectos adversos

Puede haber acidosis láctica pero es rara en pacientes sanas y las pacientes con insuficiencia renal o hepática no reciben metformina por su condición. En el 10 a 25% de las pacientes, el efecto adverso principal es el malestar gastrointestinal, principalmente náuseas y diarrea. Se puede disminuir la dosis en 2 a 4 semanas, y luego volver a la dosis inicial, porque este efecto suele ser transitorio, aunque en algunos sujetos es necesario suspenderla definitivamente. Puede producir malaabsorción de la vitamina B12.  No posee efectos teratogénicos.

Áreas de incertidumbre

El tratamiento con metformina para el SOP surge de trabajos controlados y aleatorizados de pacientes sin SOP.

Falta la identificación de predictores de respuesta a la metformina en el SOP. Aunque el tratamiento prolongado con metformina parece ser beneficioso en muchas pacientes con SOP, el resultado es menos claro cuando es utilizada sola o combinada con antiandrógenos u hormonoterapia.

La eficacia de la metformina para mejorar los signos de exceso de andrógenos, como el hirsutismo, no ha sido evaluada en profundidad. 

La metformina ha sido usada muchos años en pacientes con diabetes tipo 2, pero no hay datos sobre los efectos a largo plazo en pacientes tratadas por SOP, en quienes el tratamiento, si es efectivo, puede ser continuado durante muchos años.

Si la mujer se embaraza, no se sabe bien si la metformina debe continuarse durante el embarazo y por cuánto tiempo.

Guías

La Androgen Excess Society recomienda evaluar la tolerancia a la glucosa en las mujeres con SOP, independientemente de su peso, al comienzo y luego cada 2 años. Se destaca que el uso de la metformina para tratar o prevenir la progresión de la intolerancia a la glucosa debería no ser obligatorio hasta que se tengan los resultados de estudios aleatorizados y controlados que demuestren su eficacia.

La American Association of Clinical Endocrinologists recomienda que la metformina sea considerada la intervención inicial en la mayoría de las mujeres con SOP, en particular en las obesas o con sobrepeso.

Recomendaciones

La obesidad, el antecedente familiar de diabetes y el SOP ponen a la paciente en alto riesgo de diabetes de tipo 2. Además de la obesidad, la paciente presentada en este trabajo tiene varios signos de resistencia a la insulina, como los niveles bajos de colesterol HDL y la hipertrigliceridemia, con lo cual cumple con los criterios de síndrome metabólico.

Aunque en la actualidad la tolerancia a la glucosa es normal, es conveniente el tratamiento con metformina y un programa de dieta y ejercicios para bajar de peso. Aunque la fertilidad no es una preocupación inmediata, es posible que la metformina aumente la frecuencia de la ovulación, mejorando los ciclos menstruales. Una vez normalizados los ciclos menstruales, hay que determinar el restablecimiento de la ovulación. Dado que la paciente no tolera los anticonceptivos orales, se debe recomendar otro método anticonceptivo de barrera. Si al momento de desear embarazaarse, el tratamiento con metformina no mejora la fertilidad de la paciente, se deben buscar otras causas no ovulatorias de infertilidad y agregar clomifeno. El control cada 3 meses durante el primer año está destinado a monitorear la eficacia de la metformina y a reforzar las medidas dietéticas y de actividad física. El control puede hacerse cada 6 a 12 meses, dependiendo de la respuesta al tratamiento. Es conveniente repetir el test de tolerancia a la glucosa cada 2 a 3 años, aún si se hace tratamiento con metformina.

Referencias

1. The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group.  Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod 2004;19:41-7.
2. Asunción M, Calvo RM, San Millán JL, Sancho J, Avila S, Escobar-Morreale HF. A prospective study of the prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected Caucasian women from Spain. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2434-8.
3. Knochenhauer ES, Key TJ, Kahsar- Miller M, Waggoner W, Boots LR, Azziz R. P revalence of the polycystic ovary syndrome in unselected black and white women of the southeastern United States: a prospective study. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:3078-82.
4. Ehrmann DA, Barnes RB, Rosenfield RL, Cavaghan MK, Imperial J. Prevalence of impaired glucose tolerance and diabetes in women with polycystic ovary syndrome. Diabetes Care 1999;22:141-6.
5. Legro RS, Kunselman AR, Dodson WC, Dunaif A. Prevalence and predictors of risk for type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in polycystic ovary syndrome: a prospective, controlled study in 254 affected women. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:165-9.
6. Legro RS, Gnatuk CL, Kunselman AR, Dunaif A. Changes in glucose tolerance over time in women with polycystic ovary syndrome: a controlled study. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:3236-42.
7. Apridonidze T, Essah PA, Iuorno MJ, Nestler JE. Prevalence and characteristics of the metabolic syndrome in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:1929-35.
8. Solomon CG, Hu FB, Dunaif A, et al. Menstrual cycle irregularity and risk for future cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:2013-7.
9. Chang RJ, Nakamura RM, Judd HL, Kaplan SA. Insulin resistance in nonobese patients with polycystic ovarian disease. J Clin Endocrinol Metab 1983;57:356-9.
10. Dunaif A, Graf M, Mandeli J, Laumas V, Dobrjansky A. Characterization of groups of hyperandrogenic women with acanthosis nigricans, impaired glucose tolerance, and/or hyperinsulinemia. J Clin Endocrinol Metab 1987;65:499-507.
11. Dunaif A, Segal KR, Futterweit W, Dobrjansky A. Profound peripheral insulin resistance, independent of obesity, in polycystic ovary syndrome. Diabetes 1989; 38:1165-74.
12. Lillioja S, Mott DM, Spraul M, et al. Insulin resistance and insulin secretory dysfunction as precursors of non-insulindependent diabetes mellitus: prospective studies of Pima Indians. N Engl J Med 1993;329:1988-92.
13. Sharma ST, Nestler JE. Prevention of diabetes and cardiovascular disease in women with PCOS: treatment with insulin sensitizers. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2006;20:245-60.
14. Talbott EO, Guzick DS, Sutton-Tyrrell K, et al. Evidence for association between polycystic ovary syndrome and premature carotid atherosclerosis in middle-aged women. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:2414-21.
15. Christian RC, Dumesic DA, Behrenbeck T, Oberg AL, Sheedy PF II, Fitzpatrick LA. Prevalence and predictors of coronary artery calcification in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2562-8.
16. Orio F Jr, Palomba S, Cascella T, et al. Early impairment of endothelial structure and function in young normal-weight women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:4588-93.
17. Talbott EO, Zborowski JV, Rager JR, Boudreaux MY, Edmundowicz DA, Guzick DS. Evidence for an association between metabolic cardiovascular syndrome and coronary and aortic calcification among women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:5454-61.
18. Paradisi G, Steinberg HO, Hempfling A, et al. Polycystic ovary syndrome is associated with endothelial dysfunction. Circulation 2001;103:1410-5.
19. Kelly CJ, Speirs A, Gould GW, Petrie JR, Lyall H, Connell JM. Altered vascular function in young women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:742-6.
20. Nestler JE, Barlascini CO, Matt DW, et al. Suppression of serum insulin by diazoxide reduces serum testosterone levels in obese women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1989;68:1027-32.
21. Nestler JE, Jakubowicz DJ, de Vargas AF, Brik C, Quintero N, Medina F. Insulin stimulates testosterone biosynthesis by human thecal cells from women with polycystic ovary syndrome by activating its own receptor and using inositolglycan mediators as the signal transduction system. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:2001-5.
22. Poretsky L. On the paradox of insulininduced hyperandrogenism in insulin-resistant states. Endocr Rev 1991;12:3-13.
23. Baillargeon JP, Jakubowicz DJ, Iuorno MJ, Jakubowicz S, Nestler JE. Effects of metformin and rosiglitazone, alone and in combination, in nonobese women with polycystic ovary syndrome and normal indices of insulin sensitivity. Fertil Steril 2004;82:893-902.
24. Baillargeon JP, Nestler JE. Polycystic ovary syndrome: a syndrome of ovarian hypersensitivity to insulin? J Clin Endocrinol Metab 2006;91:22-4.
25. Baillargeon JP, Carpentier A. Role of insulin in the hyperandrogenemia of lean women with polycystic ovary syndrome and normal insulin sensitivity. Fertil Steril 2007;88:886-93.
26. Nestler JE, Powers LP, Matt DW, et al. A direct effect of hyperinsulinemia on serum sex hormone-binding globulin levels in obese women with the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1991;72:83-9.
27. Nestler JE. Role of hyperinsulinemia in the pathogenesis of the polycystic ovary syndrome, and its clinical implications. Semin Reprod Endocrinol 1997;15:111-22.
28. Ciotta L, De Leo V, Galvani F, La Marca A, Cianci A. Endocrine and metabolic effects of octreotide, a somatostatin analogue, in lean PCOS patients with either hyperinsulinaemia or lean normoinsulinaemia. Hum Reprod 1999;14:2951-8.
29. Norman RJ, Homan G, Moran L, Noakes M. Lifestyle choices, diet, and insulin sensitizers in polycystic ovary syndrome. Endocrine 2006;30:35-43.
30. Lord JM, Flight IH, Norman RJ. Metformin in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis. BMJ 2003;327:951-3.
31. Cheang KI, Sharma ST, Nestler JE. Is metformin a primary ovulatory agent in patients with polycystic ovary syndrome? Gynecol Endocrinol 2006;22:595-604.
32. Azziz R, Ehrmann D, Legro RS, et al. Troglitazone improves ovulation and hirsutism in the polycystic ovary syndrome: a multicenter, double blind, placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:1626-32.
33. Rautio K, Tapanainen JS, Ruokonen A, Morin-Papunen LC. Endocrine and metabolic effects of rosiglitazone in overweight women with PCOS: a randomized placebo-controlled study. Hum Reprod 2006;21:1400-7.
34. Brettenthaler N, De Geyter C, Huber PR, Keller U. Effect of the insulin sensitizer pioglitazone on insulin resistance, hyperandrogenism, and ovulatory dysfunction in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:3835-40.
35. Penna IA, Canella PR, Reis RM, Silva de Sá MF, Ferriani RA. Acarbose in obese patients with polycystic ovarian syndrome: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Hum Reprod 2005;20:2396-401.
36. Bailey CJ, Turner RC. Metformin. N Engl J Med 1996;334:574-9.
37. Diamanti-Kandarakis E, Kouli C, Tsianateli T, Bergiele A. Therapeutic effects of metformin on insulin resistance and hyperandrogenism in polycystic ovary syndrome. Eur J Endocrinol 1998;138:269-74.
38. Harborne L, Fleming R, Lyall H, Sattar N, Norman J. Metformin or antiandrogen in the treatment of hirsutism in polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:4116-23.
39. Sharma ST, Wickham EP III, Nestler JE. Changes in glucose tolerance with metformin treatment in polycystic ovary syndrome: a retrospective analysis. Endocr Pract 2007;13:373-9.
40. Nestler JE, Jakubowicz DJ. Decreases in ovarian cytochrome P450c17α activity and serum free testosterone after reduction in insulin secretion in polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 1996;335:617-23.
41. Nestler JE, Jakubowicz DJ, Evans WS, Pasquali R. Effects of metformin on spontaneous and clomiphene-induced ovulation in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 1998;338:1876-80.
42. Legro RS, Barnhart HX, Schlaff WD, et al. Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 2007;356:551-66.
43. Moll E, Bossuyt PM, Korevaar JC, Lambalk CB, van der Veen F. Effect of clomifene citrate plus metformin and clomifene citrate plus placebo on induction of ovulation in women with newly diagnosed polycystic ovary syndrome: randomised double blind clinical trial. BMJ 2006;332:1485-90.
44. Palomba S, Orio F Jr, Falbo A, et al. Prospective parallel randomized, doubleblind, double-dummy controlled clinical trial comparing clomiphene citrate and metformin as the first-line treatment for ovulation induction in nonobese anovulatory women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:4068-74.
45. Ramachandran A, Snehalatha C, Mary S, Mukesh B, Bhaskar AD, Vijay V. The Indian Diabetes Prevention Programme shows that lifestyle modification and metformin prevent type 2 diabetes in Asian Indian subjects with impaired glucose tolerance (IDPP-1). Diabetologia 2006;49:289-97.
46. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346:393-403.
47. Idem. Effects of withdrawal from metformin on the development of diabetes in the Diabetes Prevention Program. Diabetes Care 2003;26:977-80.
48. Diamanti-Kandarakis E, Baillargeon JP, Iuorno MJ, Jakubowicz DJ, Nestler JE. A modern medical quandary: polycystic ovary syndrome, insulin resistance, and oral contraceptive pills. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:1927-32.
49. Baillargeon JP, McClish DK, Essah PA, Nestler JE. Association between the current use of low-dose oral contraceptives and cardiovascular arterial disease: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:3863-70.
50. Garber AJ, Duncan TG, Goodman AM, Mills DJ, Rohlf JL. Efficacy of metformin in type II diabetes: results of a double-blind, placebo-controlled, doseresponse trial. Am J Med 1997;103:491-7.
51. Norman RJ, Davies MJ, Lord J, Moran LJ. The role of lifestyle modification in polycystic ovary syndrome. Trends Endocrinol Metab 2002;13:251-7.
52. Ting RZ, Szeto CC, Chan MH, Chow KM. Risk factors of vitamin B12 deficiency in patients receiving metformin. Arch Intern Med 2006;166:1975-9.
53. Salley KES, Wickham EP, Cheang KI, Essah PA, Karjane NW, Nestler JE. Glucose intolerance in polycystic ovary syndrome:a position statement of the Androgen Excess Society. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:4546-56.
54. Polycystic Ovary Syndrome Writing Committee. American Association of Clinical Endocrinologists position statement on metabolic and cardiovascular consequences of polycystic ovary syndrome.Endocr Pract 2005;11:126-34.
55. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;285:2486-97.
56. Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, et al. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute scientific statement. Circulation 2005;112:2735-52. [Erratum, Circulation 2005;112(17):e297-e298.]