Introducción

La lipoproteína de alta densidad (C-HDL) tiene una relación con la enfermedad coronaria que es más compleja de la que originariamente se pensó. Si bien se acepta que valores bajos del colesterol-C-HDL (C-C-HDL) son un factor pronóstico de enfermedad coronaria, la suba de estos valores no necesariamente reduce el riesgo de esta patología. Esto se debe en parte a que importa tanto la calidad como la cantidad del C-HDL y una molécula que debería tener efectos antiinflamatorios se puede volver pro-inflamatoria, es decir tendría dos caras a semejanza del dios Jano de la mitología griega (Figura 1).

Figura 1. Jano, dios de la mitología griega caracterizado por tener dos caras.

En este artículo, su autor examina la otra cara del C-HDL y resalta la importancia de comprender sus funciones complejas que puede llegar a mejorar los tratamientos.

El C-LDL bajo es dañino, pero lograr su aumento es difícil

Es un hecho bien documentado la relación inversa entre los valores de C-HDL y el riesgo de enfermedad coronaria, ya que cada mg/dl que se reduce de C-HDL produce un aumento del 2% al 3% de riesgo. Sin embargo, una vez que se logró reducir la lipoproteína colesterol de baja densidad (C-LDL), es más difícil aumentar los valores de C-HDL. La niacina en altas dosis puede aumentar el C-HDL entre un 25% y un 30%, pero el tratamiento suele producir efectos colaterales como sofocos, prurito y pérdida del control de la glucemia. Los fibratos y las estatinas también aumentan el C-HDL, pero a valores mucho más modestos que no superan el 10%.

¿Se reduce el riesgo de enfermedad coronaria aumentando el C-HDL?

El Torcetrapib, un inhibidor de la enzima proteína de transferencia del éster del colesteril (CETP), logró aumentar hasta 100% el valor del C-HDL. Sin embargo, un trabajo a gran escala con este agente asociado con atorvastatina debió ser interrumpido debido a un aumento del 61% de la mortalidad por arriba del grupo control.

Nuevas pruebas para determinar la función del C-HDL

En circunstancias normales el C-HDL estimula el transporte reverso del colesterol desde las paredes arteriales hacia el hígado, ejerce acción antiinflamatoria y limita la oxidación del C- LDL, efectos todos beneficiosos que frenan o impiden la formación de la placa ateromatosa (Figura 2). Sin embargo, en una situación de inflamación sistémica, el C-HDL se puede volver disfuncional respecto de estas cualidades. Incluso existen evidencias de que en ciertas ocasiones el C-HDL puede aumentar los fenómenos de oxidación e inflamación asociados con la placa ateromatosa.

Figura 2. Acciones favorables y desfavorables que puede tener la molécula de C-HDL.

Determinación de la quimiotaxis de los monocitos

Esta prueba evalúa en que medida los monocitos del suero son atraídos por las paredes arteriales en un medio de cultivo en respuesta al C-LDL antes y después de agregar C-HDL.

Ante la presencia de C-LDL, la pared arterial aumenta la producción de la proteína 1 de quimioatracción (MCP-1), haciendo migrar a los monocitos hacia la pared arterial y generando inflamación local. Bajo circunstancias normales el C-HDL reduce marcadamente la producción de MCP-1 y por lo tanto la quimiotaxis de los monocitos. Este efecto está inversamente relacionado con la habilidad del C-HDL de retirar el C-LDL de los macrófagos.

Moléculas de adhesión

Los valores de las moléculas de adhesión ICAM-1 y VCAM-1 sirven para determinar el efecto del C-HDL sobre estos receptores de células inflamatorias. Un bajo nivel de adhesión molecular sugiere que el C-HDL del paciente es antiinflamatorio, mientras que un alto nivel indica un efecto proinflamatorio.

Estimulación por el cobre

Esta prueba mide la capacidad del C-HDL de oxidar lípidos en presencia de cobre.

¿Cuáles son las condiciones que vuelven dañino al C-HDL?

El C-HDL de personas sanas es predominantemente antiinflamatorio. Sin embargo, en presencia de inflamación sistémica, el C-HDL se vuelve proinflamatorio como parte de una respuesta aguda.

Un ejemplo de este cambio se observa en las intervenciones quirúrgicas donde el C-HDL obtenido varios días después del procedimiento quirúrgico pierde sus propiedades antiinflamatorias para luego recuperarlas una vez que el paciente superó el período posoperatorio.

La gripe y la sepsis también producen cambios proinflamatorios del C-HDL debidos a modificaciones de su molécula.

En pacientes con procesos inflamatorios crónicos como la enfermedad coronaria y patologías reumáticas, predomina el efecto proinflamatorio del C-HDL.

En las mujeres con lupus eritematoso también se observa un aumento de la acción proinflamatoria del C-HDL y este hallazgo contribuiría a explicar la mayor tasa de enfermedad coronaria en estas pacientes.

¿A través de qué mecanismos el C-HDL se vuelve proinflamatorio y como se puede revertir este fenómeno?

Las inflamaciones sistémicas y otras alteraciones producen cambios en la molécula del C-HDL. Uno de estos cambios es el daño y la disminución que se observa en la apolipoproteína A-I, que es esencial para que el C-HDL revierta el transporte de C-LDL y ejerza acción antioxidante. Se observó que la molécula de la apolipoproteína A-I se daña por acción de la mieloperoxidasa.

Los cambios de hábitos aumentan la acción antiinflamatoria del C-HDL

Una dieta rica en fibras y escasa en grasas saturadas junto con un esquema de actividad física aumenta las propiedades antiinflamatorias del C-HDL sin que necesariamente aumenten en sangre sus valores.

Las estatinas pueden modificar las propiedades del C-HDL

En un estudio sobre pacientes con enfermedad coronaria tratados con simvastatina 40 mg durante 6 semanas, se observó un viraje del comportamiento proinflamatorio del C-HDL hacia un comportamiento antiinflamatorio. Este cambio se comprobó midiendo la quimiotaxis de los monocitos. Experiencias con atorvastatina en pacientes con artritis reumatoide dieron resultados similares.

Estudios en etapa experimental con moduladores de la función del C-HDL

Una nueva clase de agentes que parecen ser prometedores en este aspecto son los miméticos de la apo A-I. Estas moléculas conocidas como D-4F son pequeños péptidos de 18 aminoácidos con una estructura similar a los sitios activos de la apo A-I y aumentan la acción antiinflamatoria del C-HDL.

Conclusiones

De todo lo expuesto se obtienen las siguientes conclusiones:

• Las inflamaciones sistémicas debidas a infección, enfermedades autoinmunes, diabetes mellitus, e incluso el mismo proceso de aterosclerosis, aumentan la naturaleza proinflamatoria del C-HDL.
  
  
• El C-HDL bajo es un factor de riesgo de enfermedad coronaria, pero el aumento del C-HDL no necesariamente reduce dicho riesgo.
  
  
• Algunas intervenciones de estilo de vida y terapéuticas que son antiaterogénicas, también aumentan las propiedades antiinflamatorias del C-HDL.
  
  
• Se están investigando agentes que aumentan las propiedades antiinflamatorias del C-HDL.
  
  
• Se están buscando estudios y pruebas de laboratorio que permitan determinar el valor antiinflamatorio o proinflamatorio del C-HDL en un individuo.
  
  
• El médico debe considerar que los procesos inflamatorios sistémicos generan disfunción del C-HDL y por lo tanto aumentan el riesgo de enfermedad cardiovascular.
  
  
• En las personas con C-HDL bajo, los cambios del estilo de vida y la administración de una estatina con fibratos o niacina pueden reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular.  

Entrevista a la Dra. Regina Wikinski, (audio)

Ex decana de la Facultad de Farmacia y Bioquímica (UBA), profesora titular emérita de la U.B.A, experta en lípidios y metabolismo, directora del Instituto de Fisiopatología y Bioquímica Clínica (UBA) que funciona en el Hospital de Clínicas (Bs. As.)

* Acceda al AUDIO de la entrevista a la Dra. Regina Wikinski

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