Introducción

Los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa (HMG-CoA) han sido ampliamente estudiados y mostraron ser efectivos para reducir la morbilidad y mortalidad de causa coronaria en adultos con riesgo de enfermedad cardiovascular elevado. Como resultado de esto, la prescripción de las estatinas está creciendo a escala mundial.

En este articulo se realizo una revisión del mecanismo de acción, la farmacología básica y la toxicidad de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa y se tuvieron en cuenta las limitaciones de la aplicabilidad en pediatría de los resultados obtenidos en adultos. Se destaca el rol potencial de las estatinas en niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota (heFH).

Nuevos enfoques en ateroesclerosis y el rol del colesterol

Estudios prospectivos relacionaron la presencia de factores de riesgo cardiovascular en niños con lesiones ateroscleróticas tempranas (placas fibrosas). Sobre las bases de estos conocimientos, el panel pediátrico de la Campaña de Educación Nacional de Colesterol, la Academia Americana de Pediatría y la Asociación Cardiaca Americana han publicado guías para la prevención de enfermedad cardiovascular (CVD) en la niñez.  Las guías para iniciar la farmacoterapia en niños son conservadoras y están basadas en consensos de expertos. No obstante varios autores han recomendado que niños con riesgo muy elevado para enfermedad cardiovascular en la adultez sean tratados con medicación hipolipemiante comenzando en la segunda década de vida.

En los últimos 20 años se han revisado algunos conceptos en cuanto al desarrollo y patogénesis de las lesiones ateroscleróticas. Se sabe que el sistema inmune es un efector crítico del proceso aterosclerótico. La mayoría de los eventos oclusivos (trombóticos) que producen infartos de miocardio no ocurren en áreas de vasos angostados. Ahora se sabe que como las placas se desarrollan en los vasos coronarios hay una remodelación del vaso que preserva el diámetro intraluminal (hipótesis de Glagov).  El riesgo de eventos trombóticos está relacionado en realidad con las propiedades cualitativas de la placa aterosclerótica en sí misma que las hace propensas ya sea a la ruptura o a sufrir una erosión de la superficie de la íntima y potencialmente precipitar en un coágulo.  Antes, se suponía que la aterosclerosis era reversible solo en etapas tempranas. Sin embargo, actualmente se sabe que una vez establecida, la placa avanzada puede variar considerablemente su riesgo inherente a precipitar un infarto, y esto puede desarrollar un estado de mayor o menor riesgo.

A nivel microscópico, el proceso fisiopatológico de la aterosclerosis es complejo. La interacción entre las lipoproteínas circulantes, los mediadores inflamatorios, y varios tipos de células inicia la aterosclerosis. Las partículas de colesterol LDL-C (lipoproteína de baja densidad) son oxidadas y acumuladas bajo la capa endotelial arterial. Las células del músculo liso y endoteliales secretan citoquinas que atraen y activan  monocitos circulantes y linfocitos T. De esta manera, la respuesta inmune continúa amplificándose. Los macrófagos cargados de lípidos (células espumosas)  junto con las células T activadas comienzan a formar  una estría grasa a lo largo de la superficie íntima vascular. En consecuencia, las células de músculo liso cubren la cara luminal de la estría grasa y secretan una matriz de colágeno que forma una capa fibrosa (placa) sobre la colección de células y partículas grasas. Si esta placa es inestable, se puede romper y sus contenidos trombogénicos pueden precipitar la coagulación.

Mecanismos de acción y farmacología de las estatinas

Las estatinas disminuyen la síntesis hepática de colesterol controlando el paso limitante en su síntesis: la HMG-CoA reductasa. Esto lleva a un up-regulation de los receptores de LDL-C en las superficies celulares. Este aumento en la concentración y actividad de receptores LDL-C es el responsable predominante de las reducciones observadas en la concentración de LDL-C circulante.

Más allá de los efectos directos resultantes de la reducción del LDL-C, las estatinas tienen otros efectos en los procesos biológicos que pueden ser antiaterogénicos. Poseen un efecto antiinflamatorio por la disminución en la concentración de farnesil pirofosfato y geranilgeranil pirofosfato. Estos compuestos son formados desde la HMG-CoA reductasa en el camino biosintético del colesterol y son necesarios para la regulación de la proliferación celular crucial para la amplificación  de la respuesta inmune que lleva a la maduración de la placa. Otro mecanismo por el cual las estatinas ejercen una inmunomodulación se relaciona a la disminución del colesterol dentro de la membrana celular necesario para unir los antígenos a los receptores de células T. Esta unión es necesaria para las señales intercelulares para amplificar la respuesta inmune y el reclutamiento de células inflamatorias a la placa. Esta hipótesis continúa en controversia y espera los resultados de estudios prospectivos que puedan resolver este tema.

Actualmente, hay 4 estatinas aprobadas por la FDA para uso clínico. Estas estatinas son efectivas para disminuir el LDL-C en un 25 a 45%. Para la población pediátrica, están aprobadas para el tratamiento de heFH en adolescentes varones y mujeres post menárquicas (10-17 años) como complemento de la dieta y modificaciones en el estilo de vida para reducir el colesterol total, LDL-C y niveles de apolipoproteína B ante las siguientes situaciones: 1) el LDL-C permanece mayor o igual a 190 mg/dL o 2) el LDL-C permanece mayor o igual 160 mg/dL a pesar de las intervenciones no farmacológicas adecuadas y una historia familiar positiva de enfermedad cardiovascular prematura, o el paciente presente 2 o más de los factores de riesgo para enfermedad cardiovascular.

Efectos clínicos de las estatinas en adultos: relevancias en pediatría

Muchos estudios randomizados examinaron los efectos de las estatinas sobre la prevención de enfermedad cardiovascular en los adultos. Los resultados fueron tan favorables que se tiende a generalizarlos a los niños, adolescentes y adultos de bajo riesgo; sin embargo, hay importantes advertencias en la extrapolación  de esos resultados a los niños.

Desde el punto de vista patológico, el tratamiento de elección en niños de riesgo es la prevención del desarrollo de la placa aterosclerótica y su maduración, mientras que los beneficios del tratamiento en adultos yace generalmente en la mitigación del potencial trombogénico de la placa existente.

La mayoría de los estudios en adultos que han demostrado la eficacia  de las estatinas en la prevención del infarto de miocardio han sido estudios de prevención secundaria (sobre pacientes que ya habían presentado un evento cardiovascular). Debido a que los niños incluso con factores de riesgo rara vez tienen eventos cardiovasculares, estos datos deben extrapolarse con cuidado.

Resumen de estudios para reducir lípidos en niños

Las intervenciones tradicionales para hipercolesterolemia en niños incluyen dieta (baja en grasas y fibras hidrosolubles), ejercicios, fibratos y quelantes de ácidos biliares. Los programas de dieta y ejercicio intenso han mostrado reducir modestamente el LDL luego de un período de varios meses a 1 año. Estas intervenciones en el estilo de vida se utilizan debido a su bajo riesgo potencial y sus beneficios sobre otros riesgos para la salud. Los quelantes de ácidos biliares se usan poco debido a su mal sabor, inconvenientes en las dosis adecuadas y efectos adversos gastrointestinales.

La FDA aprobó el uso de cuatro estatinas para el uso en niños con heFH, que tienen riesgo realmente elevado de enfermedad coronaria prematura.
La heFH es una condición autonómica dominante con una frecuencia de 1 cada 500 personas. Los niños típicamente tienen niveles de colesterol total entre 270 a 500 mg/dL con niveles de triglicéridos normales o niveles levemente disminuidos de HDL-C. El 50% de los familiares de primer grado están afectados. Es una condición de alto riesgo, si no son tratados, hasta un 50% de hombres con estas condiciones tendrá un evento isquémico coronario a los 50 años y sólo el 15% llegará a los 65 años sin eventos coronarios. Por lo tanto los niños de heFH son candidatos para el tratamiento con estatinas durante la adolescencia temprana.

Hay estudios que demuestran una reducción entre el 30-50% en los niveles de LDL-C independientemente de la estatina utilizada.

Toxicidad de las estatinas en niños

En los adultos se reconocen efectos adversos como hepatotoxicidad (aumento de las transaminasas por 3 veces su valor normal, luego de los 90 días de iniciada la terapia), miotoxicidad (mialgias, rara vez rabdomiólisis), teratogenicidad (alteraciones cardiacas fetales y del sistema nervioso central).

En niños los estudios son a corto plazo, por lo que se reconoce la hepatotoxicidad, los otros efectos adversos no suelen observarse.  El aumento en las transaminasas se da en el 1 a 5% de los niños tratados con simvastatina y atorvastatina y menos si se tratan con lovastatina o pravastatina. Esto es reversible una vez discontinuado el tratamiento. Suele ser asintomático.

El monitoreo de la función hepática puede hacerse en forma rutinaria, o bien, dar las pautas de alarma para consultar y controlar en caso de ictericia, malestar en hipocondrio derecho, fatiga, anorexia o vómitos. También se dan pautas para consultar en caso de mialgias, debilidad o coloración oscura de la orina.

Interacciones con otras drogas

La lovastatina, simvastatina y atorvastatina son metabolizadas primariamente por las enzimas 3A4. Las medicaciones que inhiben el citocromo P450 3A4 (macrólidos, antifúngicos, inhibidores de la proteasa, bloqueantes de los canales de calcio y ciclosporina) aumenta la concentración sérica de las estatinas y, por ende, aumentan el riesgo de toxicidad. Los inductores enzimáticos como la rifampicina, barbitúricos y carbamacepina disminuyen la concentración sérica de estatinas. Debido a que la pravastatina es la única estatina que no es afectada significativamente por estos mecanismos (debido a que su primer paso metabólico es por otra vía), por lo que puede usarse cuando se quiere evitar estas interacciones.

Comentario

El uso de las estatinas en pediatría se limita generalmente al tratamiento de heFH en adolescentes varones y mujeres post-menárquicas. No actúan sólo limitando la síntesis de colesterol, sino tal vez modifiquen las propiedades cualitativas de la placa aterosclerótica interfiriendo con los procesos inflamatorios que en ella participan. Si bien la dieta y las modificaciones en el estilo de vida modifican levemente los niveles de colesterol a largo plazo, intervenir de esta manera en niños con factores de riesgo para enfermedad cardiovascular es crear un hábito positivo para la edad adulta.