Introducción
La diabetes mellitus tipo 2 (DM-2) es una patología progresiva donde los valores de hemoglobina glucosilada (HbA1) ascienden inexorablemente a lo largo del tiempo mientras declina la función de las células beta. El mantenimiento de valores fisiológicos de la glucemia, reduce el riesgo de las complicaciones de la DM-2, pero es un objetivo con frecuencia difícil de lograr a pesar de la escalada del tratamiento antidiabético oral. Es así, que la mayoría de los pacientes terminan requiriendo insulina. Sin embargo, los resultados no siempre son satisfactorios.
El estudio Treating to Target in Type 2 Diabetes (4-T) tiene por objeto comparar la eficacia de agregar distintos enfoques terapéuticos con insulina en pacientes con DM-2.
Métodos
Pacientes. Desde noviembre 1 de 2004 hasta el 31 de Julio de 2006, se incorporaron personas de ambos sexos provenientes de 58 centros clínicos. Los participantes debían reunir las siguientes características:
- Edad ≥ 18 años.
- DM-2 de una duración mínima de 12 meses sin tratamiento con insulina.
- Control glucémico subóptimo (HbA1 entre 7,0 y 10,0%) con dosis máximas de metformina y sulfonilureas durante un mínimo de 4 meses.
- Índice de masa corporal ≤ 40,0.
- Ausencia de lesión de órgano blanco y de hipertensión descontrolada.
- No se incorporaron mujeres embarazadas.
Diseño del estudio. Los participantes fueron divididos en forma aleatoria en los siguientes grupos:
- Insulina aspartato bifásica 30 (NovoMix 30), dos veces por día (n = 235).
- Insulina aspartato posprandial 3 veces por día (Novo-Rapid) (n = 239).
- Insulina basal detemir una vez por día (Levemir) (n = 234).
De acuerdo a esta agrupación, los grupos se denominaron bifásico, posprandial y basal, respectivamente.
Plan de ajuste terapéutico. El ajuste terapéutico se efectuó de acuerdo a las siguientes fórmulas: hombres [(glucemia en ayunas [mmol/litro] − 5) × 2] × (peso [kg] ÷ (14.3 × altura [m]) − altura [m]); mujeres, [(glucemia en ayunas [mmol/litro] − 5) × 2] × (peso [kg] ÷ (13.2 × altura [m]) − altura [m]).
Los controles a los pacientes se realizaron a las 2, 6, 12, 24, 38 y 52 semanas. En cada visita de control, los pacientes de los grupos bifásico y basal debían realizar previamente una glucemia capilar antes del desayuno y antes de la comida nocturna. En el grupo posprandial las determinaciones se indicaron antes de las comidas, dos horas después y en el momento de acostarse. De esta manera, se realizaron los ajustes necesarios de las dosis de insulina, tratando de mantener valores en ayunas entre 72 y 99 mg/dl y valores posprandiales entre 90 y 126 mg/dl.
La hipoglucemia se estratificó en grado 1 cuando el paciente tenía síntomas y el valor de la glucemia era de ≥ 56 mg/dl; grado 2 cuando la glucemia era < 56 mg/dl y grado 3 cuando el paciente requirió asistencia de terceros.
Cuando después de 24 semanas de tratamiento la hiperglucemia era inaceptable (HbA1 > 10,0%, o se registraron dos valores consecutivos ≥8.0%), se agregó un segundo tipo de insulina y se suspendió la sulfonilurea (si el paciente ya la estaba recibiendo).
A la insulina bifásica se le agregó insulina aspartato con el almuerzo, a la insulina posprandial se le agregó insulina detemir a la hora de acostarse y a la insulina basal se le agregó insulina aspartato 3 veces por día con las comidas.
Estudios clínicos y bioquímicos. Se realizaron las siguientes determinaciones:
- Presión arterial al inicio, a las 24 y a las 52 semanas.
- Perímetro abdominal al inicio y a las 52 semanas.
- Peso corporal en todas las visitas establecidas.
- Determinaciones de HbA1, glucemia, e índice albúmina/creatinina al inicio y a las 12, 24, 38 y 52 semanas.
- Creatinina en plasma al inicio y a las 2, 6, 12, 24, 38 y 52 semanas.
- Perfil lipídico y alanina aminotransferasa al inicio y a las 52 semanas.
Objetivos o criterios de valoración. El criterio de valoración principal fue el valor de la HbA1 al término de un año. Los criterios de valoración secundario fueron la proporción de pacientes con HbA1 de ≤ 6.5%, pero sin hipoglucemia durante las semanas 48 a 52. Otros criterios de valoración fueron la incidencia de hipoglucemia, el aumento de peso, la glucemia, el porcentaje de pacientes que requirieron insulina detemir dos veces por día, el porcentaje de pacientes con hiperglucemia inaceptable, el índice albúmina/creatinina y la calidad de vida.
Resultados
Pacientes. De los 936 pacientes incorporados, 708 fueron distribuidos en los 3 grupos de estudio. La edad promedio fue de 61,7±9,8 años y la duración promedio de la enfermedad fue de 9 años. La mayoría de los pacientes tenía sobrepeso.
Con el transcurso de las semanas, las tasas de hipoglucemia grado 2 fueron 0,045 episodios por paciente por semana en el grupo bifásico; 0,031 episodios por semana en el grupo posprandial y 0,024 episodios por semana en el grupo basal. No hubo episodios grado 3.
El número de pacientes con hiperglucemia inaceptable durante o después de la semana 24 que requirió inyecciones de un segundo tipo de insulina, fue:
- Grupo bifásico: 21 pacientes (8,9%).
- Grupo posprandial: 10 pacientes (4,2%).
- Grupo basal: 42 pacientes (17,9%) (P<0,001 para todas las comparaciones).
Objetivos o criterios de valoración. La máxima reducción de la HbA1 ocurrió alrededor de la semana 24 y permaneció estable. En la semana 52, las reducciones a partir del inicio fueron 1,3% en el grupo bifásico, 1,4% en el grupo posprandial y 0,8% en el grupo basal. Los grupos bifásico y posprandial no tuvieron diferencias significativas entre ellos, pero ambos tuvieron diferencias significativas con el grupo basal (P < 0,001). La figura 1 muestra los porcentajes de reducción de HbA1 en los tres grupos.
Figura 1. Porcentajes de pacientes con reducción de la HbA1 a valores ≤ 7,0% y ≤ 6,5% en los 3 grupos. No hubo diferencias significativas entre el grupo insulina bifásica y el grupo de insulina posprandial, pero sí entre estos dos grupos y el grupo insulina basal.
*: P < 0,001 respecto de los grupos insulina bifásica y posprandial.
En general, los pacientes aumentaron de peso durante el período de estudio, especialmente los del grupo posprandial y este aumento fue independiente del valor de la HbA1.
La reducción de la glucemia en ayunas fue mayor en el grupo basal respecto del grupo bifásico y del grupo posprandial. Por el contrario, la reducción de la glucemia posprandial fue mayor en el grupo posprandial que en el grupo bifásico y más aún respecto del grupo basal.
Episodios adversos. La proporción de efectos adversos no difirió entre los tres grupos y no se observaron cambios relevantes en los valores de creatinina o alanina aminotransferasa plasmática. Al término de un año, los valores elevados de insulina en ayunas (por encima de 3 veces del límite normal superior), se observaron más frecuentemente en el grupo bifásico que en los otros dos grupos.
Discusión
Al término de un año que corresponde a la primera fase de tres años del estudio 4-T trial, los autores observaron que 3 regímenes diferentes de insulina, cuando fueron agregados a la metformina y la sulfonilurea a pacientes con DM-2, se asociaron con reducciones importantes y sostenidas de HbA1. Sin embargo, los valores considerados como las metas deseadas, se lograron en una minoría de pacientes ya que un 16% alcanzó el valor de 6,5% o menos y un 39% alcanzó un valor de 7,0% o menos. De todas maneras, los regímenes bifásicos y posprandiales de insulina fueron superiores al régimen basal.
La reducción de la glucemia se hizo a expensas de un aumento del peso corporal y con un aumento del riesgo de hipoglucemia, particularmente con los regímenes bifásico y posprandial. Esto indica que el tratamiento debe ser a la medida de cada paciente.
De todas maneras se obtendrá una información más completa y definitiva cuando se termine este estudio cuya duración total es de 3 años.