Introducción
La esquizofrenia es una enfermedad devastadora caracterizada por la presencia durante al menos 6 meses de síntomas psicóticos y disturbios cognitivos y anímicos, los cuales pueden clasificase como positivos o negativos. Los pacientes presentan un deterioro de las relaciones interpersonales y laborales. En los EE.UU. se estima que del 0.5% a 1.5% de la población padece esquizofrenia, enfermedad que representa un 2.5% del costo total anual en salud.
Las readmisiones son frecuentes y en general se deben a la falta de efectividad o adhesión inadecuada al tratamiento que, por lo general, se relaciona con sus efectos adversos. El riesgo de síntomas extrapiramidales (SEP), efecto adverso frecuente de los antipsicóticos clásicos, disminuyó con la aparición de los antipsicóticos atípicos (AA). Además, estas drogas brindaron un mejor control de los síntomas negativos con una frecuencia menor de disforia, alteraciones cognitivas y disquinesias tardías. No obstante, la administración de AA acarrea un riesgo más elevado de aumento de peso y disturbios metabólicos, lo cual obstaculiza la adhesión al tratamiento. Otros efectos adversos de los AA son la disfunción sexual, hipotensión ortostática y prolongación del QTc.
A la hora de elegir el antipsicótico a administrar debe tenerse en cuenta el costo, la disponibilidad, probabilidad de adhesión al tratamiento, el esquema de dosificación y los efectos adversos. El aripiprazol es un nuevo antipsicótico aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de los pacientes esquizofrénicos.
Farmacología clínica
Habitualmente el tratamiento de los pacientes esquizofrénicos apuntaba a los síntomas positivos, es decir, las alucinaciones y los delirios. La neurotransmisión dopaminérgica, y particularmente el receptor D2, se relaciona con la aparición de síntomas psicóticos, por lo cual todos los antipsicóticos utilizados hasta el momento eran antagonistas de estos receptores. El aripiprazol, en cambio, es un agonista parcial del receptor D2 que, ante un exceso de dopamina, actúa como antagonista a nivel postsináptico.
La actividad intrínseca de agonismo parcial de los receptores D2 presinápticos disminuiría la síntesis y liberación de dopamina. Además, aunque el aripiprazol tiene una afinidad superior por estos receptores en comparación con los D1, la cantidad de receptores no aumentaría debido a que la droga no es un agonista completo. El bloqueo de alta afinidad sobre los receptores D2 y el aumento de su densidad se relacionarían con la aparición de SEP y disquinesias tardías.
Se ha sugerido que los síntomas negativos de la esquizofrenia se hallan asociados con una alteración en la regulación dopaminérgica y que el alivio de estos síntomas se obtendría mediante la atenuación de la hipodopaminergia a nivel de la corteza prefrontal. Los beneficios clínicos de la administración de aripiprazol podrían atribuirse a los efectos de la droga sobre los receptores dopaminérgicos y serotoninérgicos.
Al igual que los demás AA, el aripiprazol es antagonista de los receptores serotoninérgicos 5-HT2A. Mediante este antagonismo aumentaría la transmisión dopaminérgica a nivel prefrontal, lo cual se relacionaría con el alivio de los síntomas negativos y con cierta protección ante los SEP debidos al bloqueo dopaminérgico. Esta última acción también estaría vinculada con el agonismo de los receptores 5-HT1A que produce la droga. Debido a su perfil de acción, algunos autores consideran al aripiprazol como perteneciente a una nueva clase de AA estabilizantes de los sistemas dopaminérgico y serotoninérgico. La droga, además, es antagonista de los receptores alfa1-adrenérgicos, presenta una afinidad elevada por los receptores D3 y moderada por los receptores D4, 5-HT2C, 5-HT7, histaminérgicos H1 y por el transportador presináptico de serotonina.
Farmacocinética
Al administrar dosis diarias de 5 a 30 mg de aripiprazol se observa un aumento lineal de la concentración máxima (Cmáx) y del área bajo la curva (ABC). La biodisponibilidad oral es del 87%, la Cmáx se obtiene luego de 3 a 5 horas de su ingestión y para alcanzar concentraciones plasmáticas estables se requiere un período de 14 días. Tanto el metabolito principal –el deshidroaripiprazol– como la droga madre se unen a las proteínas en un porcentaje superior al 99%. La administración concomitante de warfarina no resulta en interacciones farmacocinéticas relevantes.
La vida media terminal del aripiprazol es de 60 horas y su metabolismo se lleva a cabo mediante deshidrogenación, hidroxilación y N-desalquilación, procesos mediados por enzimas del sistema citocromo P450. Porcentajes cercanos al 1% y 18% de la droga se excretan sin metabolizar por orina y heces, respectivamente. El deshidroaripiprazol representa aproximadamente el 40% del ABC y muestra una afinidad por los receptores D2 similar a la del aripiprazol. En los pacientes con insuficiencia hepática o renal no es necesario ajustar la dosis.
La administración previa de quinidina o ketoconazol, potentes inhibidores de las enzimas CYP2D6 y CYP3A4 del citocromo P450, aumenta el ABC de la droga y de su metabolito principal; por lo tanto, en estos casos se recomienda disminuir la dosis en un 50%. El tratamiento concomitante con carbamazepina, un potente inductor de la enzima CYP3A4, disminuye ambas ABC por lo cual será necesario duplicar la dosis. La utilización simultánea de valproato disminuye tanto la Cmáx como el ABC, en tanto que el litio no modifica los parámetros farmacocinéticos. La administración de aripiprazol no afectaría los parámetros farmacocinéticos de las drogas metabolizadas por las enzimas CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 Y CYP3A4.
Estudios clínicos
Eficacia del tratamiento a corto plazo
Para evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento con aripiprazol se efectuaron 5 estudios de corta duración en los cuales participaron pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo que presentaban un episodio agudo de la enfermedad. De acuerdo con los resultados del primero, luego de 4 semanas de tratamiento, el aripiprazol produjo una disminución no significativa del puntaje de la Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) en comparación con la administración de placebo. En cambio, la terapia con haloperidol resultó superior con respecto a este último. De acuerdo con la Clinical Global Impression Severity Scale (CGI-S), el aripiprazol produjo una mejoría significativa al ser comparado con placebo. En general, los resultados del estudio fueron negativos, lo cual podría deberse a que la dosis de aripiprazol se incrementó lentamente. La frecuencia de abandono del tratamiento fue similar para los pacientes que recibieron aripiprazol o haloperidol y la proporción de sujetos asignados a placebo que finalizaron la terapia fue extremadamente baja en comparación con quienes fueron tratados con droga activa.
Otro estudio mostró que el haloperidol y el aripiprazol, cualquiera fuera la dosis, no fueron más efectivos que el placebo según los resultados de la BPRS o de la CGI Improvement Item (CGI-I) a las 2, 3 y 4 semanas de tratamiento. De acuerdo con un análisis por intención de tratar en la semana 4, en comparación con placebo, el haloperidol resultó superior acorde a los puntajes de la BPRS y la administración de 30 mg/día de aripiprazol también según la CGI-I. Los resultados del estudio fueron considerados, al igual que el anterior, negativos.
De acuerdo con un tercer estudio, la administración de 15 o 30 mg/día de aripiprazol sería superior comparado con placebo a las 4 semanas de tratamiento. No obstante, los resultados fueron más favorables para la terapia con 15 mg/día. La tolerancia al tratamiento resultó adecuada, principalmente para los pacientes tratados con esta dosis.
En otro estudio se comparó la terapia con aripiprazol frente a la administración de risperidona en pacientes esquizofrénicos que presentaban episodios psicóticos agudos. El tratamiento con 20 o 30 mg/día de aripiprazol resultó significativamente superior en comparación con la administración de placebo. En el puntaje total de la Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), el cambio con respecto al inicio del estudio fue de -14.5, -13.9, -15.7 y -5 para los sujetos tratados con 20 mg/día y 30 mg/día de aripiprazol, risperidona o placebo, respectivamente. Según la escala CGI-I, los 3 grupos que recibieron tratamiento activo presentaron resultados similares. En la subescala de síntomas negativos de la PANSS, los resultados indicaron que los pacientes tratados con aripiprazol presentaron una mejoría más temprana en comparación con los que recibieron risperidona.
Según un estudio efectuado con pacientes esquizofrénicos que presentaban una recaída, la administración de 10, 15 o 20 mg/día de aripiprazol produjo una mejoría estadísticamente significativa en el puntaje total de la PANSS en comparación con placebo en las semanas 3, 4 y 5 de tratamiento. En cambio, las dosis de aripiprazol de 10 o 20 mg/día resultaron en una mejoría significativa del puntaje de la PANSS desde la semana 1. De acuerdo con los resultados, la administración de 15 o 20 mg/día de aripiprazol resultaría en un beneficio terapéutico superior en comparación con el tratamiento con 10 mg/día de la droga.
Eficacia de la terapia de mantenimiento
En un estudio de comparación entre la eficacia de la administración de 30 mg/día de aripiprazol o 10 mg/día de haloperidol a pacientes esquizofrénicos que presentaban una recaída aguda, el primer grupo mostró una mayor respuesta al tratamiento. No se hallaron diferencias entre ambos grupos en el mantenimiento de la respuesta a las 52 semanas de terapia.
En otro estudio se evaluó la prevención de las recaídas mediante el tratamiento con aripiprazol vs. placebo en pacientes con esquizofrenia crónica estable. De acuerdo con los resultados, la probabilidad de no experimentar una recaída antes de la semana 26 de terapia fue significativamente superior para los sujetos que recibían la droga. No se hallaron diferencias entre los grupos en los índices de interrupción del tratamiento debido a efectos adversos. Entre los pacientes que recibieron aripiprazol, el único efecto adverso detectado con una frecuencia superior al doble en comparación con placebo fue el temblor.
Estudios sobre el cambio de tratamiento antipsicótico
En un trabajo se evaluó la seguridad y tolerabilidad relativa del cambio del tratamiento antipsicótico por aripiprazol en pacientes esquizofrénicos o con trastorno esquizoafectivo. En términos de eficacia, el cambio resultó favorable. El efecto adverso que más comúnmente provocó la interrupción del tratamiento fue la aparición de síntomas psicóticos. De acuerdo con los hallazgos, tanto el cambio abrupto de droga, la reducción del antipsicótico anterior mientras se inicia el nuevo o la interrupción del tratamiento previo y el aumento progresivo de la dosis de aripiprazol serían estrategias efectivas para efectuar el reemplazo.
Eficacia en pacientes con esquizofrenia resistente al tratamiento
En un estudio multicéntrico se comparó la administración de aripiprazol frente a la de perfenazina en pacientes esquizofrénicos resistentes al tratamiento con olanzapina o risperidona. Todos presentaron mejorías importantes sin diferencias significativas entre los fármacos administrados. Tampoco se observaron discrepancias de significación estadística en el índice de respuesta al tratamiento entre ambos grupos. No obstante, los sujetos tratados con aripiprazol presentaron una mejoría de la calidad de vida estadísticamente superior y una frecuencia menor de SEP en comparación con los que recibieron perfenazina. El 2% de los participantes experimentaron un aumento ponderal significativo, sin diferencias de importancia entre ambos grupos.
Manía aguda
Se comparó con placebo la eficacia de la administración de aripiprazol para tratar a los pacientes bipolares que presentaban un episodio de manía aguda. Los individuos tratados con aripiprazol presentaron una mayor mejoría de acuerdo con los resultados de la Young Mania Rating Scale (YMRS) y de la escala CGI, con un índice de respuesta más favorable en comparación con el grupo de referencia. La interrupción del tratamiento debido a la falta de eficacia fue del 10% para los pacientes tratados con aripiprazol y del 12% para los que recibieron placebo; en lo que se refiere a la causada por los efectos adversos, ambos grupos presentaron una frecuencia del 11%. No obstante, el tratamiento con aripiprazol produjo un mayor número de efectos adversos en comparación con la administración de placebo. En otro estudio se evaluó la eficacia y seguridad del tratamiento a largo plazo de los pacientes con trastorno bipolar. Tanto la administración de aripiprazol como de haloperidol resultó en una mejoría similar de los síntomas maníacos agudos.
Síntomas psicóticos en los pacientes con enfermedad de Alzheimer
En un estudio en el cual se incluyeron pacientes con enfermedad de Alzheimer que presentaban delirios o alucinaciones se comparó la administración de aripiprazol con la de placebo y no se hallaron diferencias significativas entre ambos grupos en los resultados de la subescala de síntomas psicóticos del Neuropsychiatric Inventory (NPI). En cambio, los puntajes de la BPRS fueron significativamente diferentes entre ambos grupos. El aripiprazol resultó adecuadamente tolerado y no se hallaron diferencias significativas entre los grupos en cuanto a los SEP o el aumento de peso.
Efectos neurocognitivos
Se compararon los efectos neurocognitivos del aripiprazol frente a la administración de olanzapina en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo tratados con dosis estables de un antipsicótico típico, risperidona o quetiapina durante al menos un mes. En el funcionamiento cognitivo general, ambos grupos presentaron mejorías no significativas en comparación con el inicio del estudio. Con respecto al funcionamiento ejecutivo, ningún paciente presentó una mejoría de significación, pero la administración de aripiprazol resultó en una mejoría significativa de la memoria verbal secundaria. No se verificó lo mismo para el tratamiento con olanzapina.
Efectos adversos
De acuerdo con los resultados de diferentes estudios, entre los pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo los efectos adversos más comúnmente observados como resultado de la administración de aripiprazol fueron las cefaleas, agitación, ansiedad, insomnio, dispepsia y náuseas. La incidencia de efectos adversos fue similar en comparación con la administración de haloperidol o risperidona. No obstante, los sujetos tratados con esta última mostraron índices de ansiedad, insomnio y vómitos levemente menores. En comparación con la administración de placebo, el tratamiento con aripiprazol produjo mayor frecuencia de cefaleas, insomnio, náuseas, vómitos y visión borrosa. La frecuencia de SEP fue considerablemente menor para los pacientes tratados con aripiprazol en comparación con quienes recibieron haloperidol. La incidencia de los SEP fue comparable a la resultante de la administración de placebo y considerablemente inferior en comparación con el tratamiento con haloperidol o risperidona.
También se informó que la administración de aripiprazol ocasionó un índice de disquinesias tardías del 0.6%, en comparación con el 0.9% del haloperidol, diferencia que no resultó estadísticamente significativa. Sin embargo, el tratamiento con el primero produciría, en general, un índice de disquinesias significativamente menor en comparación con la administración de haloperidol. En otros estudios a corto y largo plazo se informó que la terapia con aripiprazol produce menos SEP en comparación con la administración de placebo o haloperidol.
Los efectos adversos cardiovasculares del tratamiento con aripiprazol detectados en diversos estudios fueron, entre otros, taquicardia, bradicardia y bloqueo auriculoventricular de primer grado. En comparación con la administración de placebo no se hallaron diferencias estadísticamente significativas. En cuanto a la hipotensión ortostática, la frecuencia fue levemente superior entre los pacientes tratados con aripiprazol comparados con los que recibieron placebo. No se hallaron diferencias entre la administración de aripiprazol y la de placebo en el análisis del intervalo QTc. Se sugirió que la prolongación del QTc sería importante entre los sujetos que reciben sobredosis de aripiprazol o en los cuales el metabolismo de la droga se encuentra disminuido.
En un estudio se informó que, en los individuos tratados con aripiprazol o placebo, el aumento ponderal fue de 0.7 kg y 0.05 kg, respectivamente. Además, la frecuencia de aumento de peso significativo también resultó superior entre los primeros. La administración de haloperidol ocasionaría un menor aumento de peso en comparación con el aripiprazol. En cambio, la olanzapina provocaría un aumento de peso en comparación con el aripiprazol. Se sugirió que los pacientes con un índice de masa corporal (IMC) más elevado al inicio del tratamiento presentan menores probabilidades de aumentar de peso en comparación con quienes tienen un IMC menor.
Con respecto a los análisis de laboratorio, en general no se halló un patrón específico de alteraciones relacionado con la administración del aripiprazol. El 1.1% de los pacientes tratados con esta droga presentaron descenso del hematocrito vs. 0% de los que recibieron placebo. No se informaron efectos adversos relacionados con el perfil lipídico o diferencias significativas en el metabolismo de la glucosa en comparación con placebo. En cuanto a los niveles de prolactina, la administración de la droga no produjo modificaciones significativas. Son necesarios estudios adicionales al respecto.
Dosificación y administración
La dosis de aripiprazol recomendada para el tratamiento de los pacientes esquizofrénicos que presentan una exacerbación aguda es de 10 a 30 mg/día en una toma. Puede utilizarse una dosis clínicamente efectiva desde el inicio del tratamiento. Se informó que la administración de 15 mg/día de la droga resulta significativamente más efectiva para retrasar y disminuir el índice de recaídas en comparación con el placebo.
Conclusión
El aripiprazol es un antipsicótico eficaz tanto para tratar a los pacientes esquizofrénicos o con trastorno esquizoafectivo que presentan exacerbaciones agudas como para prevenir las recaídas. La eficacia del tratamiento sería similar a la observada tras la administración de 10 mg/día de haloperidol o 6 mg/día de risperidona. En cuanto a los efectos sobre los síntomas negativos de los pacientes esquizofrénicos, los resultados no son claros.
Dado el perfil de efectos adversos y los índices de interrupción del tratamiento, la droga resultó bien tolerada. La prevalencia de SEP fue similar a la observada tras la administración de placebo e inferior en comparación con la risperidona y el haloperidol. La droga no prolongaría el intervalo QTc y la frecuencia de hipotensión ortostática sería similar en comparación con otros tratamientos. El aripiprazol ocasionó un aumento ponderal clínicamente significativo, superior en comparación con el haloperidol y el placebo pero inferior en comparación con la olanzapina. En cuanto a las alteraciones en el metabolismo de la glucosa o lipídico, la información es limitada.
La dosis recomendada para tratar a los pacientes psicóticos agudos es de 10 a 30 mg/día y esta última puede ser administrada desde el comienzo del tratamiento ya que es tolerada adecuadamente. Los resultados de la terapia con 10 a 20 mg/día serían similares a los obtenidos con dosis más elevadas. Son necesarios estudios adicionales acerca de la eficacia del tratamiento a largo plazo.