Introducción

En los pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM), la presencia de síntomas depresivos es un factor predictivo independiente del aumento de morbilidad y mortalidad. La depresión se asocia con un desequilibrio de la serotonina (5-HT) en la hendidura sináptica. Como consecuencia de ello, se considera que el transportador de la 5-HT (5-HTT) es uno de los determinantes de los síntomas depresivos.

El gen del 5-HTT se localiza en la banda 17q11.2-q121 y se ha identificado a un polimorfismo funcional de deleción/inserción de 44 pares de bases como el más importante en la región de flanqueo 5’ (la región polimórfica ligada al gen 5-HTT o 5-HTTLPR) de este gen. Este polimorfismo lleva a la creación de los alelos corto (S) y largo (L), al primero de los cuales se lo ha relacionado con la presencia de depresión, ansiedad y trastorno afectivo bipolar.

En el presente estudio los autores examinaron la frecuencia de síntomas depresivos en los pacientes con IAM y la incidencia de eventos cardíacos posteriores en relación con el polimorfismo del 5-HTTLPR.

Material y métodos

El Osaka Acute Coronary Insufficiency Study (OACIS) es un trabajo prospectivo, multicéntrico y observacional en el cual 25 hospitales de la región de Osaka registraron información demográfica, de procedimiento y evolución y recolectaron muestras de sangre de los pacientes con IAM. El objetivo de esta investigación fue reunir información prospectiva uniforme de los individuos que habían padecido un IAM que se pudiera utilizar para evaluar las variables clínicas, los procedimientos terapéuticos y los eventos clínicos, y también recolectar muestras del ADN genómico con el objetivo de investigar si existen rasgos genéticos comunes involucrados en la patogénesis y el pronóstico del IAM.

Se recogió información acerca de las variables demográficas, los antecedentes médicos, procedimientos terapéuticos y eventos clínicos durante la internación en cada uno de los pacientes. Luego del alta, la información del seguimiento clínico se registró a los 3, 6 y 12 meses luego de aparecido el IAM y, posteriormente, en forma anual. Los criterios de valoración clínicos fueron la incidencia combinada de muerte de causa cardíaca, revascularización coronaria (angioplastia o cirugía) o reinternación por reinfarto no fatal, insuficiencia cardíaca, angina inestable o arritmia no controlada durante el período de seguimiento.

Resultaron incluidos en el estudio 2 530 pacientes. Puesto que los alelos S y L tienen 14 y 16 repeticiones, respectivamente, se excluyeron 21 sujetos que no presentaban ninguna de ambas repeticiones de 5-HTTLPR; por lo tanto, el grupo de análisis final estuvo conformado por 2 509 pacientes.

Para la evaluación de la depresión se utilizó la Self-rating Depression Scale (SDS) de Zung, la cual consta de 20 ítem que describen los síntomas depresivos y que se ha utilizado para estudiar la presencia de estos síntomas en una variedad de poblaciones clínicas, incluidos pacientes con cardiopatía. Se envió la SDS por correo a los participantes dentro de los 3 meses posteriores al IAM. Los individuos que respondieron describieron la frecuencia de cada síntoma mediante la utilización de una escala de 4 puntos: “en ningún momento”, “poco tiempo”, “la mayoría del tiempo” y “todo el tiempo”. Con posterioridad se calculó la puntuación  total como la suma de los puntajes de las 20 preguntas. Los pacientes con un puntaje de al menos 40 fueron considerados con síntomas depresivos. De los 2 509 pacientes, 706 respondieron menos de 20 preguntas y fueron excluidos del análisis de los síntomas depresivos, en tanto que se investigaron 1 803 sujetos que completaron las 20 preguntas. Los pacientes excluidos tenían más edad y pertenecían con mayor frecuencia a las clases II o mayor de Killip.

Resultados

Los genotipos y la distribución de los alelos S y L del 5-HTTLPR en los 2 509 pacientes analizados estuvieron en equilibrio de Hardy-Weinberg. No se observaron diferencias en la edad, sexo o factores de riesgo coronario entre los 3 grupos de genotipos.

El puntaje de la SDS (SS 39.5 ± 8.7, SL 39.6 ± 8.3, LL 37.3 ± 8.0; p = 0.07) y la frecuencia de síntomas depresivos (SS 48.3%, SL 48.5%, LL 35.0%; p = 0.07) tendieron a diferenciarse entre los 3 genotipos. Tanto el puntaje de esta escala como la frecuencia de los síntomas depresivos fueron mayores en los pacientes con alelo SS en comparación con aquellos sin este alelo. Debido a que el efecto de los genotipos SS y SL sobre los síntomas de depresión fue similar, los autores examinaron si el alelo S se asociaba con los síntomas depresivos, comprobándose tal asociación independiente con estos últimos. Si bien el sexo femenino, la diabetes, el tabaquismo y el antecedente de infarto se asociaron en forma independiente con los síntomas depresivos, no se encontró asociación con la gravedad del infarto.

La incidencia de eventos cardíacos fue mayor en los pacientes con síntomas depresivos en comparación con quienes no los presentaban. Luego de ajustar por las variables clínicas, estos síntomas predijeron en forma independiente los eventos cardíacos luego del IAM.

La probabilidad a largo plazo de sucesivos eventos cardíacos presentó una tendencia diferente entre los genotipos. La incidencia de nuevos eventos cardíacos a largo plazo fue significativamente más probable en los pacientes con el alelo S que en aquellos sin este alelo. Para examinar la interacción de los síntomas depresivos con la asociación entre el alelo S y los eventos cardíacos, los autores recalcularon el hazard ratio (HR) del alelo S, adicionando los síntomas depresivos como una variable al modelo no ajustado. El HR del alelo S para eventos cardíacos se atenuó y la diferencia desapareció luego de ajustar por los síntomas depresivos. Esto sugiere que el incremento del riesgo de eventos cardíacos en los pacientes con el alelo S está mediado, al menos en parte, por el efecto de los síntomas depresivos.

La frecuencia de antecedente de IAM tendió a ser mayor en el genotipo LL en los pacientes sin drogas antiplaquetarias en el momento de la admisión. Sin embargo, esta tendencia se suprimió en los sujetos que se hallaban recibiéndolas en ese momento.

Discusión

Los autores encontraron que el alelo S del 5-HTTLPR se asoció en forma independiente con un riesgo aumentado de nuevos eventos cardíacos luego del IAM, mediado al menos en parte por los síntomas depresivos.

Luego de ser liberada por las neuronas presinápticas, la acción de la 5-HT finaliza principalmente por la recaptación vía el 5-HTT, por lo que el transportador tiene una función importante en la regulación de la transmisión serotoninérgica en numerosas terminaciones en todo el cerebro. Se ha demostrado que el alelo S del 5-HTTLPR se asocia con una reducción de la trascripción del gen 5-HTT, lo que produce una disminución de los sitios de unión y una menor captación de la 5-HT.

En este trabajo, el alelo S se asoció independientemente con los síntomas depresivos en los pacientes con IAM. Los hallazgos indican que el trasfondo genético resultó un determinante importante de los síntomas depresivos en los sujetos con IAM, mientras que la gravedad de este último, la estrategia de tratamiento y la medicación no fueron determinantes significativos.

En esta investigación se demostró que los pacientes con el alelo S de 5-HTTLPR tuvieron un riesgo mayor de eventos cardíacos que aquellos sin este alelo, lo que sugiere la posibilidad de que el tratamiento de los síntomas depresivos pueda evitar eventos cardíacos posteriores al IAM, si bien esto se debe interpretar con sumo cuidado debido a las discrepancias con estudios previos. Los autores opinan que ambos alelos, S y L, pueden afectar el riesgo de IAM; probablemente el alelo L lo haga a través del aumento de la activación plaquetaria y el alelo S mediante los síntomas depresivos. Como en este estudio se suprimió la actividad plaquetaria, al menos en parte, a causa del tratamiento antiagregante plaquetario, la influencia del genotipo LL sobre los eventos cardíacos podría haber resultado enmascarada y los generados vía el alelo S podrían haber quedado a la luz. Los autores opinan que en este estudio el tratamiento antiagregante plaquetario podría haber desenmascarado el efecto del alelo S.

Conclusiones

Los investigadores determinaron la interacción del alelo S con los síntomas depresivos para la aparición de eventos cardíacos posteriores al IAM. Debido a que se acepta que los síntomas depresivos son importantes factores pronósticos luego del IAM, estos hallazgos de la interacción entre el alelo S y tales síntomas indican que este alelo se puede utilizar como un marcador en aquellos pacientes que luego del IAM se hallan más susceptibles a padecer depresión y tener consecuencias de peor pronóstico.