Introducción
Los neonatos pretermino tienen riesgo aumentado de presentar ductus arterial persistente (DAP), hemorragias pulmonares y problemas neurológicos como hemorragia intracraneal (HIC), retardo mental y parálisis cerebral.
En los años 80 algunos estudios simples no controlados de pequeña población, sugirieron efectos beneficiosos de la administración profiláctica de indometacina en la disminución de la incidencia de HIC severa, DAP sintomático y cierre quirúrgico de DAP. Posteriormente Ment y colaboradores publicaron un estudio multicéntrico randomizado controlado confirmando estos efectos beneficiosos.
Schmidt y colaboradores realizaron el estudio TIPP (Trial of indomethacin prophylaxis in preterms) con el objetivo de evaluar los efectos a largo plazo del uso profiláctico de indometacina sobre el desarrollo motor, sensorial y cognitivo. Este estudio se realizó en 1202 neonatos con un peso de nacimiento menor a 1000 gramos, mostrando resultados beneficiosos sobre la disminución de la incidencia de DAP, hemorragia pulmonar, enterocolitis necrotizante, HIC y retinopatía. A pesar de esto, no evidenció disminución de la incidencia de muerte y alteraciones en el desarrollo neurológico posterior.
Los autores realizaron el siguiente trabajo para determinar la asociación entre ambos ensayos presentados y el uso profiláctico de indometacina, y re-evaluar las determinaciones estadísticas que llevaron a los resultados negativos del estudio TIPP.
Métodos
Se examinó la Red de Registro Neonatal para determinar si los estudios de Ment y Schmidt (estudio de Ment y estudio TIPP respectivamente) afectaron el uso profiláctico de indometacina (durante las primeras 24 horas) en neonatos que sobrevivieron más de 12 horas luego del nacimiento. Esta red representa un registro multicéntrico diseñado para la determinación de prácticas y tasas de morbilidad y mortalidad neonatal.
Se seleccionaron neonatos de menos de 30 semanas de gestación y con peso de nacimiento de 401-1250 gramos que sobrevivieran mas de 12 horas luego del nacimiento.
Se consideraron tres períodos: periodo 1 (3 años previos a la publicación del estudio de Ment, años 1991-1993) 4296 neonatos, periodo 2 (3 años posteriores a la publicación de Ment, años 1995-1997) 4167 neonatos, y periodo 3 (3 años posteriores a la publicación del estudio TIPP, años 2002-2004) 4421 neonatos.
Análisis estadístico
Para la determinación del impacto de ambas publicaciones se uso prueba de Chi 2 para variables categóricas y T test, regresión logística y análisis de variancia para variables continuas. Se consideraron factores maternos, perinatales, neonatales y demográficos como factores predictores para el uso profiláctico de indometacina. Se utilizó un modelo de regresión logística para evaluar los efectos del uso profiláctico de indometacina y el periodo, la incidencia de ICH severa, DAP, ligadura de DAP y enterocolitis necrotizante. La muestra fue estratificada según la edad gestacional en: a) ≤25 semanas, b) 26-27 semanas, y c) ≥28 semanas.
Resultados
Uso profiláctico de indometacina:
El análisis de regresión logística demostró que el periodo, duración de gestación, y peso al nacimiento estuvieron relacionados en forma independientemente con el uso profiláctico de indometacina.
El uso aumentó del periodo 1 al 2, (OR: 50; IC95%: 38-63 p <0,0001). Luego del estudio TIPP su uso disminuyo levemente, periodo 2 al 3, (OR: 0,84; IC95%: 0,73-0,97 p <0,015).
El uso profiláctico de indometacina se asoció con una disminución de la incidencia de DAP en cada uno de los grupos de edad gestacional evaluados (p <0,0001). Solo se encontró una disminución en la incidencia de corrección quirúrgica de DAP en neonatos < 26 semanas (OR: 0,68; IC95%: 0,51-0,90, p<0,01).
No se encontró asociación con el uso profiláctico de indometacina y la disminución de HIC severa o de enterocolitis necrotizante.
Análisis del estudio TIPP
El objetivo del estudio TIPP fue evaluar el uso profiláctico de indometacina podía mejorar la supervivencia con disminución del compromiso neurosensorial en por lo menos el 20%.
En este trabajo los autores sostienen que: no debería esperarse una disminución en la mortalidad, dado que ninguno de los 17 estudios controlados con indometacina profiláctica previamente publicados había mostrado esta asociación. En el estudio TIPP el uso profiláctico de indometacina redujo la incidencia de HIC de 13% a 9%, sin embargo, cabe aclarar que la incidencia de HIC en el periodo previo fue baja. Por esto la mejoría esperada debería haber sido de 1,6% a 0,8%.
Comentarios y conclusiones
Era esperable pensar que las conclusiones favorables del estudio de Ment alentarían el uso profiláctico de indometacina, mientras que las del estudio TIPP lo desalentarían. Los resultados del análisis realizado fueron consistentes con la hipótesis planteada. El uso profiláctico de indometacina aumentó en forma significativa luego del estudio de Ment y disminuyó posterior a la publicación del estudio TIPP.
El uso profiláctico de indometacina se asoció a una disminución significativa de la incidencia de DAP y de ligadura quirúrgica de DAP en menores de 26 semanas, no así en la incidencia de HIC severa.
Paralelamente a la disminución del uso profiláctico de indometacina, posterior al estudio TIPP, se observó un aumento de la incidencia de ligadura quirúrgica de DAP, con sus comorbilidades asociadas (neumotórax, toracotomía, parálisis de cuerda vocal).
El segundo objetivo de este trabajo fue investigar la metodología que condujo a los resultados negativos del estudio TIPP. En este estudio se asumió una mejoría del 20% de mortalidad o disminución de alteraciones neurológicas tras la introducción de indometacina profiláctica. Según los autores del presente trabajo, no hubiese sido esperable una disminución en la mortalidad dado que ningún estudio previo había observado este efecto. Es esperable que una disminución de la incidencia HIC severa se acompañe de mejorías en el desarrollo neurológico. Sin embargo en el estudio TIPP la incidencia de HIC severa fue baja para poder alcanzar una diferencia mayor al 20%.
Varios efectos beneficiosos previamente publicados del uso profiláctico de indometacina han sido observados en el estudio TIPP (disminución en la incidencia de cierre quirúrgico de DAP, HIC severa). Incluso, estos beneficios fueron alcanzados sin aumentar la morbilidad neonatal (enterocolitis necrotizante, perforación intestinal, enfermedad pulmonar crónica).
Los autores sugieren que al tomar una decisión respecto del uso profiláctico de indometacina el médico debe considerar: 1. dos estudios controlados mostraron efectos beneficiosos de la indometacina preventiva sin aumentar la morbilidad; 2. las conclusiones negativas del estudio TIPP respecto del desarrollo neurológico pudieron ser consecuencia de un cálculo anticipado excesivamente grande del efecto; 3. la disminución del uso profiláctico de indometacina se vio asociado a un aumento de la incidencia de cierre quirúrgico de DAP; y 4. trabajos previos sobre el desarrollo neurológico a largo plazo no muestran efectos nocivos del uso profiláctico de indometacina. El uso profiláctico de indometacina puede ser una elección razonable en unidades de cuidados intensivos neonatales dónde el DAP y la HIC severa son problemas frecuentes.
Comentario:
El aumento de la sobrevida de recién nacidos de muy bajo peso de nacimiento, se asocia a una mayor incidencia de complicaciones, DAP y HIC, los cuales contribuyen de manera importante en la morbilidad y mortalidad neonatal. Contar con una medicación profiláctica que pueda disminuir estas complicaciones sin un aumento de la morbilidad es de utilidad para el manejo de estos pacientes.