En el campo de la medicina, la cirugía es la principal causa de hemorragia grave, definida como la pérdida del 20% del volumen total de sangre. En particular, los procedimientos cardiovasculares, el trasplante, las resecciones hepáticas y las intervenciones ortopédicas mayores, incluyendo el reemplazo de cadera y de rodilla y la cirugía de la columna vertebral, se asocian con hemorragia grave. La pérdida excesiva de sangre también puede ocurrir por otras razones, como el trauma. La hemorragia contribuye con casi el 30% de las muertes relacionadas con traumas. El sangrado en sitios críticos, como la hemorragia intracerebral, también representa un problema clínico importante.

La hemorragia grave suele requerir transfusión de sangre. Aun cuando los beneficios de la transfusión superen a los riesgos (por ej., transfusión incompatible, reacciones alérgicas, transmisión de enfermedades y lesiones pulmonares agudas) es importante utilizar estrategias para minimizar el uso de recursos limitados, tales como los productos de la sangre. La estrategia más obvia y probablemente la más efectiva es mejorar las técnicas quirúrgicas y anestésicas. Por ejemplo, el trasplante de hígado, un procedimiento que requería la transfusión de grandes cantidades de productos sanguíneos, en la actualidad solo necesita transfusiones relativamente pequeñas.

En un paciente con hemorragia, también es esencial descartar las anormalidades de la hemostasia, porque son problemas que pueden ser corregidos mediante el aporte de los componentes alterados del sistema hemostático. Sin embargo, los casos de pérdida excesiva de sangre en los cuales las causas no son quirúrgicas ni relacionadas con anormalidades de la hemostasia requieren tratamiento farmacológico, el cual puede estar destinado a la profilaxis preoperatoria para las operaciones que tienen un elevado riesgo de sangrado, y a la corrección de la hemorragia masiva y refractaria. Los medicamentos que han sido más evaluados como agentes hemostáticos incluyen a los antifibrinolíticos análogos de la lisina y a los ácidos aminocaproico y tranexámico; la aprotinina, un inhibidor de la proteasa de origen bovino; y la desmopresina, un análogo sintético de la hormona antidiurética que eleva los niveles plasmáticos de los factores VIII y de von Willebrand. Por otra parte, el factor VII activado recombinante es eficaz en una serie de situaciones clínicas asociadas con hemorragia grave. La seguridad de la aprotinina, el más usado de esos agentes, ha sido cuestionada por los efectos adversos renales y cardiovasculares que produce.

La mayoría de los trabajos con agentes hemostáticos fueron diseñados para evaluar la eficacia terapéutica y no para evaluar sus efectos tóxicos potenciales, de manera que todavía faltan datos sobre la seguridad definitiva de los agentes hemostáticos. Muchos trabajos sobre esos agentes han usado la pérdida de sangre perioperatoria y otros parámetros con puntos finales de poca importancia clínica, mientras que otros estudios no tuvieron el suficiente poder para evaluar la evolución clínica de más importancia, como la mortalidad o la necesidad de una reoperación. 

Los complicaciones trombóticas secundarias a la administración de agentes que potencian la hemostasia son consideradas por lo autores un problema relevante.

Agentes antifibrinolíticos

Aproximadamente el 5% de los pacientes sometidos a cirugía cardíaca requiere la reexploración debido a la excesiva pérdida de sangre; en realidad, la hemorragia durante y después de la cirugía cardíaca es un marcador establecido de mayor morbilidad y mortalidad. Por lo tanto, para minimizar la pérdida de sangre durante la cirugía cardíaca se suelen usar estrategias farmacológicas. La aprotinina (un inhibidor directo de la enzima fibrinolítica plasmina) es el único fármaco publicado y aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) para minimizar los requerimientos de transfusión 77en la operación de bypass de la arteria coronaria. También se utilizan los ácidos aminocaproico y tranexámico, pero no han sido aprobados por la FDA para esta indicación.

Eficacia de los agentes antifibrinolíticos

Luego del primer estudio de 1987, se hicieron más de 70 trabajos aleatorizados y controlados que incluyeron desde 20 hasta 796 pacientes, confirmaron y establecieron la eficacia de la aprotinina para limitar los requerimientos de transfusión de glóbulos rojos, plaquetas y plasma fresco congelado, en pacientes sometidos a cirugía cardíaca. Los autores hicieron un análisis profundo de cuatro trabajos, elegidos por su tamaño y metodología. En un estudio de 796 pacientes asignados al azar para recibir aprotinina o placebo durante el primer bypass de la arteria coronaria, la aprotinina se asoció con menor pérdida de sangre (media [±SD], 664 ± 1.009 ml vs. 1.168 ± 1.022 ml en el grupo placebo). La aprotinina también se asoció con un índice menor de uso de algún producto sanguíneo (40% vs. 58% en el grupo placebo). En un estudio aleatorizado controlado con placebo integrado por 704 pacientes, el tratamiento con aprotinina se asoció con un descenso del promedio de hemorragia perioperatoria (832 ± 50 ml vs. 1.286 ± 52 ml en el grupo placebo) y una reducción en la proporción de pacientes que requirió alguna transfusión (35% vs. 55%). Dos trabajos reclutaron pacientes con mayor riesgo de hemorragia por la indicación de reoperación cardíaca. En promedio, los pacientes que recibieron aprotinina necesitaron entre 1,6 y 2 unidades de productos sanguíneos, mientras que los pacientes que recibieron placebo requirieron entre 10 y 12 unidades.

Hallazgos similares con aprotinina han sido publicados por muchos trabajos controlados con placebo, con una reducción de la pérdida perioperatoria de sangre, de 50 a 1.350 mL y una reducción por un factor de 1,5 a 3 en la proporción de pacientes que requirió alguna transfusión. Los estudios aleatorizados con ácidos tranexámico y aminocaproico son mucho menos numerosos que los trabajos con aprotinina. En el trabajo más grande sobre ácido tranexámico, 210 pacientes fueron asignados al azar para recibir 10 g de ácido tranexámico o placebo. En el primer grupo hubo una reducción del 69% de transfusiones de glóbulos rojos y la proporción de pacientes que requirió alguna transfusión fue 12,5% en el grupo con intervención, comparado con el 31,1% del grupo control.

También se hicieron revisiones de metaanálisis y sistemáticas sobre la eficacia de los agentes antifibrinolíticos. Comparada con el placebo, la aprotinina o el ácido tranexámico, no así el ácido aminocaproico, redujeron la necesidad de transfusión sanguínea en un 30% y ahorraron aproximadamente 1 unidad de sangre por operación. No se hallaron diferencias en la eficacia entre los regímenes con dosis bajas o elevadas de aprotinina, mientras que las dosis variables de los ácidos tranexámico y aminocaproico no permitieron evaluar la relación entre la dosis y la eficacia. En cuanto a los sucesos clínicos más relevantes, el riesgo relativo de reoperación por hemorragia excesiva fue significativamente reducido en los pacientes que recibieron aprotinina, comparado con los que recibieron placebo, aunque el índice de mortalidad no sufrió modificaciones.

Tanto el ácido tranexámico como el ácido aminocaproico disminuyeron en forma significativa esos eventos. Por lo tanto, los resultados de los trabajos controlados y las revisiones indican que los fármacos antifibrinolíticos son agentes hemostáticos efectivos en la cirugía cardíaca. Las reducciones de los requerimientos de transfusión y de las reoperaciones por hemorragia parecen estar confirmadas por los estrechos intervalos de confianza de los cocientes de probabilidad, indicadores de los riesgos relativos. No se hallaron suficientes datos sobre la eficacia que permitan extraer conclusiones definitivas en cuanto al uso de agentes antifibrinolíticos en otras situaciones. 
 
Seguridad de los agentes antifibrinolíticos

Muchos trabajos sobre la eficacia de la aprotinina en la cirugía cardíaca fueron cuestionados y su publicación considerada innecesaria por haberse realizada cuando ya se había establecido su eficacia en el ahorro de transfusiones; en su lugar, dicen los autores, “debían haberse dedicado a estudiar su seguridad.”

Cuando se inhibe un sistema regulador importante como es el fibrinolítico es esperable la aparición de efectos adversos, en particular las complicaciones trombóticas. Esto se aplica en especial en los pacientes sometidos a cirugía cardíaca, porque suelen sufrir una enfermedad aterotrombótica subyacente. Los autores aclaran que en los artículos analizados, ninguno de los efectos adversos examinados aumentó significativamente. Sin embargo, dicen, algunos de los primeros estudios indicaba que la aprotinina podía provocar más casos de disfunción renal posoperatoria, posiblemente por inhibición de la kalikreína y otros vasodilatadores endógenos, dando como resultado una reducción del flujo sanguíneo renal.

Recientemente, un trabajo de observación, no aleatorizado, de 4.374 pacientes sometidos a cirugía de bypass coronario puso en evidencia el riesgo de efectos adversos graves asociados con aprotinina. Ese estudio que comparó la aprotinina, el ácido aminocaproico y el ácido tranexámico con un grupo sin tratamiento, aplicó un método de ajuste del puntaje de riesgo para equilibrar las covariables y así reducir el sesgo que podría surgir si los pacientes más enfermos recibieron en forma selectiva un agente en vez de otro. Los resultados indicaban que, comparado con el grupo sin tratamiento, la aprotinina (no así los ácidos) duplicó el riesgo de insuficiencia renal grave, aumentó el riesgo de infarto de miocardio o de insuficiencia cardíaca en un 55% y se asoció con casi el doble de riesgo de accidente cerebrovascular u otros eventos cerebrovasculares. Ese estudio confirmó que los tres agentes antifibrinolíticos redujeron la hemorragia en grado similar, pero los efectos adversos fueron muchos más frecuentes con la aprotinina. Luego de su publicación, este estudio abrió un gran debate, por su metodología y el escaso control comparativo con fármacos antitrombóticos e inotrópicos, la duración del bypass cardiopulmonar y la cantidad de sangre transfundida. Pero, otros estudios recientes también informaron efectos renales adversos de la aprotinina.
 
Aunque otras revisiones informaron que los ácidos aminocaproico y tranexámico son seguros, hay que destacar que los trabajos incluidos eran más pequeños que los trabajos que estudiaron la aprotinina. Por lo tanto, dicen los autores, los datos sobre la seguridad no son confiables, en especial con respecto a la trombosis. En la actualidad, el Blood Conservation using Antifibrinolytics: un trabajo aleatorizado en una población sometida a cirugía cardíaca (Randomized Trial in a Cardiac Surgery Population) o estudio BART, que todavía está incorporando pacientes, está diseñado para enrolar 2.970 pacientes con indicación de cirugía cardíaca de alto riesgo, para determinar si la aprotinina es superior a los ácidos aminocaproico o tranexámico para reducir el riesgo de hemorragia posoperatoria masiva. Los puntos finales secundarios son la mortalidad general y los efectos adversos como la enfermedad cardiovascular y la insuficiencia renal.

Por todos los datos disponibles, los autores sostienen que la evidencia de que la aprotinina reduce la hemorragia perioperatorio y posoperatoria inmediata y los requerimientos de transfusión es sólida. Sin embargo, destacan que a pesar del gran número de trabajos clínicos que se ha ocupado de este fármaco, su efectividad para disminuir la necesidad de la reoperación solo ha surgido de revisiones y falta evidencia sobre su efecto sobre la mortalidad.

Los autores lamentan la falta de investigación sobre los análogos de la lisina, de menor costo, porque afirman que esos agentes son tan eficaces como la aprotinina. Hasta que el trabajo canadiense esté disponible, la aprotinina sigue siendo el hemostático de elección, pero solo debe usarse cuando la hemorragia perioperatoria y posoperatoria inmediata sean graves. La evidencia sobre la eficacia de los análogos de la lisina no es tan sólida como la de la aprotinina, de manera que son fármacos de segunda elección en la cirugía cardíaca de alto riesgo. Lo que sí es seguro, dicen los autores, es que ni la aprotinina ni otros agentes hemostáticos cumplen alguna función en la cirugía de bypass coronario no compleja, teniendo en cuenta que en muchos casos no se utiliza bomba, lo cual de por sí reduce la pérdida de sangre y la necesidad de transfusión. La FDA recomienda controlar la función renal y cardíaca y los efectos tóxicos cerebrales cuando se usa la aprotinina, y que solo se administre cuando el beneficio clínico de la reducción del sangrado sea esencial para el manejo médico y supere cualquier riesgo.

Factor VII activado recombinante

Se cree que el factor VII activado recombinante (rFVIIa) actúa localmente en el sitio de la lesión tisular y de las disrupciones de la pared vascular, uniéndose al factor tisular expuesto, generando cantidades pequeñas de trombina, suficiente para activar las plaquetas. La superficie activada de las plaquetas puede entonces formar una plantilla sobre la cual el rFVIIa media directa o indirectamente la activación de la coagulación, para generar al final mucha más trombina y convertir al fibrinógeno en fibrina. La formación del coágulo se estabiliza por la inhibición de la fibrinólisis, secundaria a la activación del inhibidor de la fibrinólisis activable por la trombina, mediada por el rFVIIa.

Eficacia del rFVIIa

En un principio, el rFVIIa fue aprobado para el tratamiento del sangrado en pacientes con hemofilia que presentaban el factor VIII inactivador de anticuerpos o el factor IX. En la actualidad, se ha difundido el uso de este agente para los pacientes con hemorragia mayor quirúrgica, trauma u otras causas. Un trabajo clínico controlado, pequeño, mostró que el rFVIIa podría minimizar la pérdida de sangre perioperatoria y los requerimientos de transfusión en pacientes sometidos a prostatectomía transabdominal, una operación que suele asociarse con una pérdida de sangre importante. En ese trabajo, 36 pacientes fueron asignados al azar para recibir una sola inyección preoperatorio de rFVIIa (20 a 40 µg/kg de peso corporal) o placebo. La administración del fármaco redujo significativamente la pérdida de sangre (50%) y eliminó la necesidad de transfusión, a la cual hubo que recurrir en el 60% de los pacientes del grupo control.

Otros estudios estuvieron dirigidos a pacientes con trasplante de hígado ortotópico. Un estudio piloto abierto de 6 pacientes mostró una reducción notable del requerimiento de transfusiones entre los que recibieron 80 µg/kg de rFVIIa, comparado con los controles históricos. Sin embargo, los autores se refieren a un estudio aleatorizado, controlado con placebo, que al utilizar 50 y 120 µg/kg de rFVIIa no mejoró los requerimientos de transfusión en 182 receptores de trasplante hepático, aunque se evitó la transfusión en el 8,4% de los pacientes que recibieron rFVIIa pero en ninguno de los integrantes del grupo placebo. Los resultados de otros estudios en pacientes con resección hepática o cirugía cardíaca no coronaria que requirieron bypass cardiopulmonar dieron resultados contradictorios.

Varios casos y series de casos publicados indican que el rFVIIa también es útil para disminuir la hemorragia en pacientes traumatizados. En 143 pacientes con traumatismo cerrado grave, dosis sucesivas de 200, 100 y 100 µg/kg de rFVIIa redujeron significativamente la transfusión de glóbulos rojos y la proporción de pacientes que necesitó una transfusión masiva (definida como la transfusión de más de 20 unidades de glóbulos rojos) (14 vs. 33% en controles). Pero, estos datos no fueron confirmados en un estudio de 134 pacientes con trauma penetrante.

En la hemorragia intracraneana espontánea (con pocas opciones terapéuticas efectivas) el rFVIIa consiguió un aumento más lento del tamaño del hematoma intracerebral. Más importante fue la reducción del 35% de la mortalidad y un mejor puntaje de discapacidad a los 90 días, datos que no fueron confirmados en otro estudio aleatorizado y controlado, de 821 pacientes. El fabricante del rFVIIa no solicitó aprobación para ser usado en la hemorragia intracerebral.

La administración de rFVIIa (8 dosis consecutivas de 100 µg/kg, dentro de las 30 horas de iniciado el tratamiento) a pacientes con várices esofágicas y hemorragia gastrointestinal no obtuvo beneficio. Sin embargo, en un subgrupo de pacientes con cirrosis de mayor gravedad (Child B o C), el rFVIIa redujo la proporción de pacientes que alcanzó el punto final (8% vs. 23% en el grupo control). Por otra parte, ninguno de los pacientes tratados con rFVIIa volvió a sangrar dentro de las 24 horas, mientras que sí lo hizo el 11% de los pacientes del grupo control.

La heterogeneidad de ciertas afecciones clínicas ha hecho difícil realizar trabajos aleatorizados y con control clínico. Los autores concluyen que es difícil evaluar la utilidad del rFVIIa, dado que puede haber errores en las publicaciones de casos y series de casos.

Seguridad del rFVIIa

Los trabajos clínicos controlados demostraron que la incidencia de complicaciones trombóticas en los pacientes que recibieron rFVIIa fue relativamente más baja y similar a la de los pacientes que recibieron placebo. Sin embargo, la mayoría de esos estudios incluyeron pacientes con alteraciones de la coagulación o riesgo elevado de trombosis. Es por eso que en la actualidad, los trabajos excluyen a los pacientes con antecedentes trombóticos. En pacientes con enfermedades no hemofílicas que recibieron rFVIIa hubo cuadros tromboembólicos tanto arteriales (en su mayoría, accidentes cerebrovasculares o infartos agudos de miocardio) como venosos (tromboembolismo venoso o embolismo pulmonar). No está claro en qué medida las condiciones clínicas que requieren el uso de rFVIIa pueden haber contribuido con el riesgo de trombosis. En ese caso, el beneficio potencial del rFVIIa en pacientes con hemorragia grave estaría contrarrestado por las complicaciones trombóticas.

La disponibilidad del rFVIIa ha ampliado las opciones terapéuticas para la hemorragia aguda en pacientes no hemofílicos. Este fármaco no es una panacea, pero posee eficacia en pacientes con trauma y sangrado excesivo resistentes a otros tratamientos. Sin embargo, lo resultados alentadores obtenidos hasta el momento deben ser confirmados por otros trabajos; también son necesarios estudios de costo efectividad, ya que es un medicamento de costo elevado. Los autores recomiendan tomar con precaución los resultados aun de estudios reconocidos antes de considerar las evidencias como una guía clínica. Se ha tratado de aumentar la potencia y la eficacia del rFVIIA mediante ingeniería molecular actuando sobre el ADN, pero no hay estudios al respecto.

Otras intervenciones

La desmopresina fue desarrollada y aprobada en un principio para el tratamiento de los defectos congénitos de la hemostasia. Este fármaco, administrado en infusión intravenosa lenta (0,3 µg/kg), actúa liberando de las células endoteliales multímeros ultralargos del factor von Willebrand, provocando un aumento de los niveles plasmáticos de dicho factor, asociado con el factor VIII y un mejoramiento de la hemostasia primaria. La mayor evidencia de la eficacia es en la prevención y el tratamiento de la hemorragia en pacientes con hemofilia A leve y enfermedad de von Willebrand. En un estudio, la desmopresina redujo la hemorragia y el requerimiento de transfusiones en cerca del 30% de los pacientes durante las cirugías cardíacas complejas. Los intentos posteriores para reproducir esos hallazgos fueron variables. En 18 estudios que sumaron 1.295 pacientes con operaciones cardíacas, la desmopresina tuvo poco efecto sobre la hemorragia perioperatoria.

Varias revisiones indican que aunque la desmopresina ayuda a reducir la hemorragia perioperatoria, su efecto es demasiado pequeño para influir en otros parámetros clínicos más importantes como la necesidad de transfusión y de reoperación. Por otra parte, la desmopresina no reduce la hemorragia ni el requerimiento de transfusión durante la hepatectomía parcial selectiva. Un informe sobre la disminución del sangrado en la cirugía de la médula posterior por escoliosis idiopática secundaria a la administración de desmopresina no fue confirmado.

No hay mucha evidencia sobre la eficacia de la desmopresina en otras enfermedades diferentes de la hemofilia A y la enfermedad de von Willebrand. También puede considerarse su indicación en algunos pacientes con hemorragias por defectos hereditarios o adquiridos de la función plaquetaria. La desmopresina acorta el tiempo de sangría en pacientes urémicos y cirróticos hepáticos como en algunos tipos de alteraciones plaquetarias hereditarios. Pero, estas indicaciones no están avaladas por estudios clínicos importantes. Los efectos adversos más comunes de la desmopresina, las aleadas de calor facial y la hiponatremia transitoria suelen ser leves. Hay informes sobre cuadros trombóticos arteriales, no solo en pacientes con aterotrombosis sino también con trastornos de la coagulación y en donantes de sangre. Una revisión sistemática mostró que los pacientes con infarto agudo de miocardio sometidos a cirugía cardíaca que recibieron desmopresina tuvieron doble frecuencia de esos efectos adversos que los pacientes del grupo placebo (3,4% vs. 2,7%).

En Europa se han aprobado agentes hemostáticos de uso tópico (“selladores de fibrina” compuestos por fibrinógeno humano, trombina humana o bovina y en algunos casos, factor XIII humano y aprotinina bovina). Su eficacia no ha sido comprobada en trabajos importantes.

Conclusiones

La aprotinina, los análogos de la lisina y el rFVIIa son agentes hemostáticos potentes mientras que la desmopresina es menos eficaz. La aprotinina y los análogos de la lisina son usados exclusivamente para la profilaxis de la hemorragia grave anticipada, mientras que el rFVIIa no solo se usa como preventivo sino también como tratamiento de la hemorragia excesiva. El papel de los agentes antifibrinolíticos en el tratamiento de la hemorragia refractaria masiva no ha sido establecido hasta el momento, En última instancia, la elección del agente hemostático se basa en el criterio del médico sobre la eficacia terapéutica esperada, el perfil de seguridad y los costos. La administración de cualquier fármaco que potencie la hemostasia acarrea inevitablemente un riesgo de trombosis, sobre todo en pacientes con aterosclerosis o factores de riesgo de trombosis.