El insomnio se caracteriza por la dificultad para iniciar o mantener el sueño y es un trastorno de importancia significativa. Entre la población adulta, la incidencia de insomnio transitorio es del 20% a 40%. En cuanto al insomnio crónico, la misma es del 10% a 15%. Esta afección acarrea fatiga diurna, alteraciones del estado anímico y malestar general. Puede afectar negativamente el funcionamiento mental, físico, social y laboral. Los costos generados por el insomnio representan una carga económica importante para la sociedad.
Muchos individuos presentan insomnio de manera transitoria, que puede deberse a factores ambientales y emocionales como el estrés, el sufrimiento, los viajes o el consumo de agentes estimulantes. Tiene una duración de varios días a un par de semanas; en cambio, la duración mínima del insomnio crónico es de 3 semanas. El insomnio transitorio es más frecuente y puede predisponer a la aparición de insomnio crónico. El diagnóstico temprano y el tratamiento contribuirían a la prevención del cuadro crónico; no obstante, los estudios al respecto son escasos.

La eszopiclona es un compuesto no benzodiazepínico útil en el tratamiento del insomnio crónico primario. De acuerdo con un estudio previo de 6 meses de duración, la administración nocturna de eszopiclona sería efectiva para mejorar la iniciación, el mantenimiento y el tiempo total de sueño.

Debido a su corta duración y a que, en general, el insomnio transitorio es el resultado de una inquietud o de un cambio circadiano no es fácil estudiarlo; sin embargo, en el laboratorio es un hallazgo rutinario entre los adultos sin alteraciones del sueño durante la primera noche de evaluación. Este fenómeno, que dificulta el inicio y el mantenimiento del sueño, se denomina “efecto de la primera noche”.  En el presente estudio se utilizó este efecto como modelo de insomnio transitorio. El objetivo principal consistió en determinar, mediante polisomnografía, la eficacia hipnótica de la administración de 3 mg y de 3.5 mg de eszopiclona en comparación con el placebo. En segundo lugar se evaluó la administración de 1 mg y de 2 mg de la droga y se valoró la eficacia, seguridad y tolerabilidad de todas las dosis administradas.

Pacientes y métodos

El presente estudio fue prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo e incluyó a adultos sanos, de 25 a 50 años, con un índice de masa corporal de 16 a 30 kg/m2, sin antecedentes de insomnio y con patrones normales de sueño nocturno. Los criterios de exclusión abarcaron: 1) evaluación previa en un laboratorio de sueño, debido a la necesidad del “efecto de la primera noche”; 2) trastorno primario del sueño; 3) hipersensibilidad a la zopiclona, a otros hipnóticos o a alguna de las drogas en estudio; 4) condición clínica inestable o crónica; 5) antecedentes psiquiátricos; 6) antecedentes clínicos significativos.

Se llevó a cabo una entrevista inicial para evaluar los antecedentes de insomnio y otras condiciones que pudieran afectar el sueño. Además, se controló el consumo de analgésicos u otros fármacos, de productos para dejar de fumar, cafeína y alcohol.
La determinación principal de eficacia fue la latencia para el sueño persistente (LPS [latency to persistent sleep]), es decir, el tiempo transcurrido desde que las luces se apagan hasta el comienzo de 10 minutos continuos de sueño. En segundo lugar, se evaluó el tiempo en que el paciente permanece despierto tras la inducción (WASO [Wake time After Sleep Onset]), la eficiencia y la arquitectura del sueño y la cantidad de despertares.

Las determinaciones objetivas de eficacia se efectuaron mediante polisomnografía. Para las distinciones secundarias se aplicó un cuestionario autoadministrado. La seguridad del tratamiento se determinó mediante diferentes pruebas de laboratorio, electrocardiograma, control de signos vitales, evaluaciones físicas y neurológicas y aparición de efectos adversos. Para evaluar los efectos residuales psicomotores del tratamiento se aplicó el Digital Symbol Substition Test (DSST). Además, se evaluó la somnolencia matutina mediante la Visual Analog Scale (VAS).

En la visita inicial de detección sistemática se indagó acerca de los antecedentes clínicos y se realizó un examen físico y neurológico. Se determinó la existencia de alguna condición clínica, psiquiátrica o neurológica que pudiera perturbar el sueño. Los pacientes seleccionados fueron distribuidos en forma aleatoria para recibir una dosis nocturna de 1, 2, 3 o 3.5 mg de eszopiclona o placebo. Luego de la aplicación inicial del DSST y de la administración de la droga asignada se efectuó el registro polisomnográfico. Los pacientes durmieron durante 8 horas. Luego, se aplicó un cuestionario matutino y el DSST, se efectuaron exámenes de laboratorio y se evaluó la seguridad del tratamiento.

Resultados

Participaron 436 individuos. No se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos respecto de las características demográficas y los parámetros iniciales de evaluación.

Eficacia del sueño determinada mediante polisomnografía

Como resultado de la administración de 2, 3 y 3.5 mg de eszopiclona se observó una disminución significativa de la LPS en comparación con el placebo. En cambio, los pacientes que recibieron 1 mg de la droga no mostraron resultados estadísticamente diferentes respecto del grupo de referencia. El tratamiento con cualquiera de las dosis de eszopiclona produjo una disminución significativa del WASO en relación con la administración de placebo. Además, los pacientes que recibieron 3 y 3.5 mg presentaron una disminución en el número de despertares en comparación con los individuos tratados con placebo. Si bien la administración de 1 y 2 mg disminuyó el número de despertares, las diferencias respecto del grupo de referencia no fueron sustanciales. La administración de cualquier dosis de eszopiclona provocó una mejoría significativa en la eficiencia del sueño en comparación con el placebo.

Eficacia del sueño de acuerdo a lo referido por los participantes

La administración de eszopiclona, cualquiera sea la dosis, provocó una disminución en el tiempo transcurrido hasta el inicio del sueño y en el número de despertares en comparación con el placebo. Sin embargo, sólo los pacientes que recibieron 3 y 3.5 mg de la droga mostraron un WASO significativamente menor.

El tratamiento con eszopiclona provocó una mejoría significativa en el tiempo total de sueño en comparación con la administración de placebo en los pacientes que recibieron 2, 3 y 3.5 mg. Además, los sujetos tratados con cualquier dosis de eszopiclona refirieron dormir más profundamente en comparación con los individuos que recibieron placebo. Todos los individuos tratados con eszopiclona, excepto los que recibieron 1 mg, refirieron mejorías respecto de la calidad del sueño en comparación con el grupo de referencia.

Arquitectura del sueño

No se detectaron diferencias significativas entre la administración de eszopiclona o placebo en el porcentaje total de sueño en el estadio 3/4. La administración de 3.5 mg de eszopiclona provocó una disminución estadísticamente significativa en el porcentaje de sueño REM y de la fase 1 de sueño no REM. Entre estos pacientes también se registró un aumento significativo del tiempo total de sueño de fase 2 en comparación con la administración de placebo.

Efectos matutinos

Se verificó un aumento en el DSST matutino respecto de la noche anterior en todos los grupos. La mejoría fue significativamente mayor para el grupo tratado con placebo. Para los pacientes que recibieron 2 mg de eszopiclona, la mejoría fue similar a la del grupo placebo. No se halló una correlación clara entre la dosis y la respuesta. En cuanto a la VAS, la somnolencia matutina fue significativamente mayor para los pacientes tratados con 3 y 3.5 mg de eszopiclona en comparación con el grupo que recibió placebo.

Seguridad y tolerabilidad

Los efectos adversos más frecuentes fueron la somnolencia, las cefaleas, los mareos y el sabor desagradable. Excepto para este último, más detectado entre los pacientes tratados con eszopiclona, la incidencia fue similar para todos los grupos.
En cuanto a los parámetros de laboratorio, los signos vitales y el electrocardiograma, los cambios debidos a la administración de eszopiclona o placebo no fueron clínicamente significativos. No se hallaron diferencias de importancia entre los grupos.

Discusión

De acuerdo con las recomendaciones previas, los hipnóticos serían útiles en el tratamiento del insomnio transitorio. En el presente estudio, la administración de dosis únicas de eszopiclona resultó efectiva para inducir y mantener el sueño. En comparación con la administración de placebo, el tratamiento con 2, 3 y 3.5 mg de eszopiclona produjo una disminución significativa del tiempo hasta el inicio del sueño y del WASO. Además, se observó un aumento de la eficiencia y del tiempo total de sueño. Los pacientes que recibieron 3 y 3.5 mg de la droga mostraron una reducción sustancial en la cantidad de despertares nocturnos. La administración de 1 mg de eszopiclona produjo un incremento en la eficiencia del sueño y una disminución significativa del WASO.

Los efectos residuales de la droga fueron mínimos. No se verificó una disminución en la puntuación del DSST matutino. Todos los grupos presentaron mejoría respecto de la noche anterior, significativamente menor entre los pacientes que recibieron dosis de 1 mg, 3 mg y 3.5 mg. De acuerdo con lo referido por los participantes acerca de la somnolencia matutina, el deterioro residual fue mínimo.
No se detectaron diferencias sustanciales entre los grupos en cuanto a los efectos adversos. El sabor desagradable fue el más frecuente, con una incidencia superior entre los pacientes que recibieron la droga en comparación con la administración de placebo. En cuanto al resto de los parámetros de seguridad, no se hallaron resultados clínicamente significativos ni diferentes entre los grupos.

En general, se conservó la arquitectura del sueño. La seguridad y la tolerabilidad halladas fueron similares a las informadas en estudios previos sobre insomnio crónico.
Debido a la utilización de un modelo de insomnio transitorio, los resultados deberían ser confirmados en pacientes con insomnio verdadero, lo cual es dificultoso. En uno de los pocos estudios al respecto se informaron resultados positivos mediante la administración de hipnóticos. Los resultados son consistentes respecto de trabajos previos en los cuales se aplicó el mismo modelo utilizado en el presente estudio.

En conclusión, afirman los autores, la administración de 1, 2, 3 y 3.5 mg de eszopiclona resultó efectiva en cuanto al inicio y al mantenimiento del sueño en el modelo de insomnio transitorio aplicado. La droga resultó bien tolerada y los efectos residuales, mínimos.