El 36% de los adultos sufre algún tipo de insomnio y el 25% de éstos lo padece en forma crónica. La mayoría de los pacientes tiene dificultades para iniciar y mantener el sueño, molestia que aumenta a medida que avanza la edad. Como consecuencia, se producen alteraciones en la concentración, la memoria y el desempeño. En general, los síntomas son cíclicos y afectan al inicio y al mantenimiento del sueño. El tratamiento más efectivo sería el que resuelva ambos.

Mediante la polisomnografía (PSG) y la visión subjetiva de los pacientes se evalúa el inicio, el mantenimiento y la duración del sueño. Así se investiga la eficacia de un agente hipnótico. Tanto el análisis objetivo como el subjetivo son importantes para determinar la eficacia del tratamiento. Los hipnóticos actualmente en uso tienen limitaciones: por ejemplo, las benzodiacepinas, si bien son eficaces, acarrean efectos residuales al día siguiente, alteraciones de la memoria y de las funciones cognitivas y psicomotoras, insomnio de rebote y abandono del tratamiento. El zaleplón y el zolpidem, hipnóticos no benzodiacepínicos, serían eficaces para los trastornos de iniciación del sueño pero no para el mantenimiento, determinado mediante el tiempo de despertar luego del inicio del sueño (WASO [wake time after sleep onset]). En gran parte, esto se debería a su corta vida media.

La eszopiclona (EZL) es un nuevo agente no benzodiacepínico de rápida absorción cuya vida media varía entre las 5 y las 5.8 horas. Provocaría un comienzo rápido y un  mantenimiento eficaz del sueño. El objetivo del presente estudio consistió en evaluar la eficacia y la seguridad del tratamiento con 3 mg de EZL en comparación con el placebo. Además, se evaluó la administración de 2 mg de la droga, la tolerancia, el efecto de rebote, el abandono y los efectos residuales al día siguiente.

Pacientes y métodos

El estudio fue de diseño aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos. Se evaluó la administración de EZL durante 44 noches consecutivas. La eficacia se determinó mediante PSG y cuestionarios autoadministrados.

Se efectuó la detección sistemática de los pacientes que tenían entre 21 y 64 años y reunían los criterios diagnósticos de insomnio primario en el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales. Como requisito adicional, debían dormir menos de 6.5 horas por noche y necesitar más de 30 minutos para conciliar el sueño durante un mes como mínimo. Se efectuaron 2 PSG consecutivas luego de administrar placebo para evaluar la existencia de otros trastornos del sueño y confirmar que la latencia para el sueño continuo (LPS [latency to persistent sleep]) fuera de 20 minutos o más. Los pacientes debían exhibir un tiempo total de sueño (TTS) menor o igual a los 420 minutos o un WASO de al menos 20 minutos.

Se excluyeron, entre otros, a los pacientes con condiciones clínicas anormales o enfermedades agudas, metabolismo inadecuado de las drogas, alteraciones del ritmo circadiano, apnea del sueño y trastornos psiquiátricos presentes en los Ejes I o II.

Se administró en forma aleatoria el tratamiento ambulatorio nocturno con 2 o 3 mg de EZL o con placebo. Luego de la aleatorización, se realizaron 2 PSG consecutivas. En la primera se administró placebo y se realizaron mediciones basales. En la segunda, se aplicó el tratamiento asignado. También se evaluó a los pacientes en las noches 15 y 29. Para evaluar el efecto de rebote se administró placebo antes de la evaluación durante las noches 45 y 46. Finalizado el tratamiento, se efectuó un control adicional.

La noche previa a la PSG, los pacientes fueron evaluados mediante el Profile of Mood States questionnaire y un cuestionario adicional para evaluar el estado de alerta durante el día, el funcionamiento y la claridad del pensamiento. Los pacientes completaron, en varias oportunidades, un cuestionario matutino sobre la latencia del sueño, el TTS, el número de despertares, el WASO, la calidad y profundidad del sueño y la somnolencia matutina. También se aplicó el Digit-Symbol Substitution Test (DSST) y se evaluó a los pacientes antes de recibir la dosis nocturna del tratamiento ambulatorio designado.

La eficacia se determinó principalmente mediante la LPS. La eficiencia media y el WASO fueron las determinaciones secundarias. El insomnio de rebote se evaluó dentro de cada grupo y en comparación entre los grupos. Además se determinó la tolerancia, la seguridad, el abandono y la adhesión al tratamiento.

Resultados

En total, 308 pacientes cumplieron 1 de los 3 tratamientos. El 95% completó el estudio. La edad promedio fue de 39.8 años. La mayoría eran caucásicos y mujeres. No se registraron diferencias significativas entre los grupos en cuanto a las características demográficas y a los trastornos del sueño, excepto para la etnia, el índice de masa corporal y el sexo. Estas características fueron incluidas como covariables sin alterar los resultados.

La adhesión al tratamiento fue alta para los 3 grupos. No se hallaron diferencias de eficacia estadísticamente significativas entre los tratamientos. Los pacientes tratados con EZL experimentaron una disminución de la LPS significativa respecto del placebo. Además, la EZL mejoró la eficiencia del sueño en comparación con el placebo. El 68% de los pacientes tratados con EZL en dosis de 3 mg y el 53% de los que recibieron 2 mg de la droga experimentaron un tiempo total de sueño mayor o igual a 7 horas. Esto sucedió sólo en el 37% de los pacientes que recibieron placebo. La EZL resultó útil para disminuir el WASO sólo con una dosis de 3 mg. El número de despertares no difirió significativamente entre los grupos.

Lo informado por los pacientes fue consistente con los resultados de la PSG. Con el tratamiento con EZL, disminuyó la latencia del sueño y aumentó el TTS, y la calidad y profundidad del sueño fueron elevadas en comparación con el placebo. Respecto del WASO, sólo los pacientes que recibieron 3 mg de EZL informaron mejorías.

La arquitectura del sueño fue esencialmente preservada. Con la administración de EZL se registró un leve aumento pero significativo de la fase 2. No se hallaron diferencias significativas de duración del sueño REM entre los grupos.

En cuanto a la tolerancia, se comparó mediante PSG a la EZL y al placebo respecto de LPS, eficiencia del sueño y WASO durante las noches 1, 5 y 29. Con 3 mg de EZL el efecto fue sostenido tanto para la LPS como para la eficiencia del sueño. Para el placebo, el WASO resultó diferente entre las noches 1 y 29. El efecto de la administración de 2 mg de EZL se mantuvo en cuanto a la LPS, pero para la eficiencia del sueño y para el WASO, los resultados fueron significativos sólo para la primera noche. De acuerdo con los resultados, no se demostró tolerancia con la administración de 3 mg de la droga.

En cuanto al insomnio de rebote, se efectuó un análisis a simple ciego en el cual se administró placebo durante las noches 45 y 46. La administración de 3 mg de EZL no sólo no produjo un efecto de rebote significativo sino que la eficacia aparentemente se mantuvo.   

El DSST fue administrado al inicio del estudio y luego de las noches 1, 15 y 29. No se halló deterioro respecto del estado inicial; de hecho, las puntuaciones aumentaron para los 3 grupos. Tampoco se detectaron diferencias entre los pacientes tratados con EZL y los que recibieron placebo. El estado de alerta y el funcionamiento mejoraron significativamente en los pacientes que recibieron 3 mg de la droga en comparación con los tratados con placebo. La administración de EZL no afectó negativamente el estado de ánimo.

El tratamiento fue tolerado adecuadamente. Sólo 3 pacientes tratados con 2 mg de EZL abandonaron el tratamiento debido a los efectos adversos. El más frecuente fue el sabor desagradable. Los índices de mareos y somnolencia fueron similares para los pacientes tratados con 3 mg de EZL o con placebo. No se registraron efectos adversos graves. 

Se evaluaron los efectos adversos relacionados con el abandono del tratamiento. La incidencia fue menor para los pacientes tratados con EZL que para los que recibieron placebo. No se hallaron diferencias en cuanto a los efectos adversos relacionados con el sistema nervioso central, lo síntomas más ligados al abandono de los hipnóticos.

Discusión

De acuerdo con las diferencias halladas, los pacientes tratados con 3 mg de EZL mejoraron en comparación con los que recibieron placebo. El funcionamiento durante el día resultó mejor para los pacientes que recibieron la droga, aunque la diferencia no fue significativa. Los pacientes tratados con EZL conciliaron el sueño un 50% más rápido que los que recibieron placebo.

El WASO es útil para evaluar el mantenimiento del sueño. Se halló una disminución del 25% para los pacientes tratados con 3 mg de EZL, así como menos despertares durante las horas 6 y 7 en comparación con los que recibieron placebo. Por lo tanto, la EZL sería útil para mejorar la consolidación del sueño durante toda la noche. Los datos expuestos coinciden con estudios previos y reflejan la vida media de 5 a 6 horas de la droga. Los resultados no coinciden con estudios previos sobre hipnóticos no benzodiacepínicos, en los cuales no se demostró la superioridad de estos compuestos. 

En contraste con los efectos residuales de las benzodiacepinas, las dosis de EZL evaluadas no causaron estos efectos. Los pacientes informaron menor somnolencia matutina en comparación con el grupo placebo. Respecto del DSST, no se hallaron disminuciones significativas durante la mañana ni diferencias en la comparación con el grupo placebo. Esto indicaría que el efecto de la droga decaería al despertar, lo cual coincide con estudios previos.

La dosis de 2 mg de EZL mejoró la iniciación, duración, calidad y profundidad del sueño; sin embargo, no resultó efectiva para mejorar el mantenimiento, por lo cual esta dosis sería útil para tratar a los pacientes con dificultades en el inicio del sueño.
En cuanto a las limitaciones del estudio, si bien el enfoque estadístico de la comparación entre la administración de 2 mg de EZL y del placebo no controló totalmente el error de tipo I, las características jerárquicas del análisis restringieron el impacto de la  comparación múltiple. A pesar de las características de la población estudiada, los resultados podrían
generalizarse.

De acuerdo con los hallazgos de este estudio, el abandono, la tolerancia o el insomnio de rebote no estarían relacionados con la administración de EZL. Según el DSST, se comprobaron mejorías, aunque no estadísticamente significativas, en el funcionamiento y en el estado de alerta al día siguiente.

Conclusión

El tratamiento con 3 mg de EZL resultó eficaz para el insomnio respecto del inicio, el mantenimiento, la duración y la capacidad reparadora del sueño. Con 2 mg de la droga se logró una disminución en la latencia y una mejoría en la eficiencia del sueño. No se detectaron efectos residuales al día siguiente. La utilidad de la droga para tratar los problemas de inicio y mantenimiento del sueño con un efecto residual mínimo es importante; esto se debe a que, con frecuencia, los síntomas afectan cíclicamente estos 2 aspectos del sueño.