Eficacia la Pregabalina en el Dolor Neuropático Evaluada en un Estudio de 12 Semanas, Aleatorizado, a Doble Ciego, Multicéntrico y Controlado con Placebo de Esquemas de Dosis Flexibles o Fijas
Introducción y objetivos
La neuropatía diabética periférica dolorosa (NDPD) y la neuralgia posherpética (NPH) son formas habituales de dolor neuropático. La primera se observa en aproximadamente el 15% de los pacientes diabéticos crónicos y puede ser muy intensa, lo que tiene un impacto negativo sobre el bienestar y la calidad de vida del paciente. La NPH se define como dolor persistente tras la erupción debida a la reactivación de la infección por el virus herpes varicela/zoster (VHZ) o que persiste luego de 3 meses de desaparecida la misma. La prevalencia de NPH es del 11% y se observa principalmente en ancianos. Como en el caso de la NDPD, el dolor es crónico y puede afectar severamente la calidad de vida y el desempeño del sujeto.
Se sabe que un gran porcentaje de pacientes que sufren dolor neuropático presenta refractariedad parcial o total a los tratamientos disponibles. En consecuencia, son necesarios tratamientos seguros, eficaces y bien tolerados para el alivio del dolor y la mejoría de la calidad de vida. Las drogas que reducen las descargas neuronales patológicas constituyen una opción promisoria. La pregabalina es un ligando selectivo con alta afinidad por la subunidad a2-d de los canales de calcio dependientes de voltaje, los que cumplirían un papel importante en la modulación del dolor neuropático. La unión de pregabalina al canal disminuye el influjo de calcio a las terminales nerviosas y la liberación de neurotransmisores. La droga resultó efectiva tanto en modelos animales de dolor neuropático como en pacientes con NDPD o NPH.
El objetivo del presente estudio fue evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de la pregabalina en comparación con el placebo para aliviar el dolor neuropático. Además, se comparó el esquema de dosis fijas frente a la administración de dosis flexibles. El propósito fue determinar si este último, que refleja más adecuadamente lo observado en la práctica habitual, mejora la tolerabilidad sin comprometer el alivio del dolor.
Pacientes y métodos
En el presente estudio, de 12 semanas de duración, aleatorizado, a doble ciego, multicéntrico, controlado con placebo y de grupos paralelos, se comparó la eficacia de la administración de dosis flexibles de 150 a 600 mg/día con la de dosis fijas de 600 mg/día de pregabalina en pacientes con dolor neuropático crónico. Los participantes tenían un mínimo de 18 años y reunían los criterios para el diagnóstico de NDPD o NPH. Además, debían presentar un puntaje mayor o igual a 40 mm en la Visual Analogue Scale (VAS) del Short Form McGill Pain Questionnaire (SF-MPQ).
El estudio se dividió en dos etapas; una fase de observación de 1 semana de duración y una fase de tratamiento de 12 semanas de duración. Durante esta última, uno de los grupos recibió un esquema de dosificación adaptado a sus necesidades. Los pacientes fueron distribuidos en tres grupos para recibir placebo, dosis flexibles de pregabalina o dosis fijas de la droga. En el grupo tratado con dosis flexibles, el aumento de ésta se efectuó de manera escalonada, a intervalos semanales, según la respuesta y la tolerabilidad. También se permitió la reducción de la dosis, pero en una sola oportunidad. Este diseño se aproxima a la práctica habitual, en la cual el profesional adapta la dosis a la necesidad del paciente.
Durante la fase inicial, se determinó el nivel de dolor y su interferencia con el sueño mediante escalas de puntuación numérica aplicadas diariamente. El parámetro principal de eficacia fue el puntaje promedio correspondiente al dolor al finalizar el estudio. Entre los parámetros secundarios de eficacia se incluyeron el Daily Sleep Interference Diary, la Medical Outcomes Study (MOS) Sleep Scale y la Patient Global Impression of Change (PGIC). La seguridad del tratamiento se evaluó según las características de los efectos adversos y los resultados de los análisis de laboratorio y de la evaluación física, neurológica y electrocardiográfica. Además, se evaluó el aumento ponderal y la aparición de edema, dado que afectan a una minoría de los pacientes tratados con pregabalina.
Resultados
No se observaron diferencias clínicas significativas entre los grupos. El 63.7% de los pacientes que recibieron pregabalina completó las 12 semanas de tratamiento; este porcentaje fue del 53.8% entre los que recibieron placebo. La dosis media de pregabalina administrada a los pacientes que recibieron el esquema flexible o fijo fue de 372.2 mg/día y 481.5 mg/día, respectivamente. Durante las últimas 8 semanas de tratamiento, estas dosis fueron de 457 y 554.8 mg/día. En cuanto a los pacientes tratados con dosis flexibles, el 11.4%, 22.6%, 33.3% y 32.6% recibieron finalmente 150, 300, 450 o 600 mg/día de pregabalina.
La administración de cualquiera de los esquemas de pregabalina mejoró significativamente el dolor en comparación con el placebo, lo que se determinó por la disminución igual o mayor del 50% o del 30% del puntaje medio de dolor desde el inicio hasta el final del estudio. Esta mejoría fue similar entre los pacientes con NDPD o NPH. Los pacientes tratados con dosis fijas presentaron desde el final de la primera semana de tratamiento una mejoría significativamente mayor respecto de los que recibieron placebo; la superioridad se mantuvo hasta el final del estudio. Los pacientes tratados con dosis flexibles presentaron una mejoría significativamente superior en comparación con los que recibieron placebo desde la segunda semana de tratamiento, la cual se mantuvo hasta el final de éste.
La influencia negativa del dolor sobre el sueño mejoró significativamente al final del estudio en los pacientes tratados con pregabalina en comparación con los que recibieron placebo. En cuanto a la escala PGIC, el porcentaje de pacientes que refirió mejoría al final del estudio fue significativamente superior con cualquiera de los dos esquemas de pregabalina en comparación con el placebo.
Los efectos adversos fueron más frecuentes entre los pacientes que recibieron tratamiento con pregabalina en comparación con los que recibieron placebo; la mayoría resultaron transitorios y de intensidad leva a moderada. El 66.3% de los pacientes tratados con pregabalina experimentó al menos un efecto adverso, en su mayoría relacionado con el tratamiento. Además, el 18.3% interrumpió la terapia debido a los efectos adversos; entre ellos, el 7.7% había recibido placebo, mientras que el 20.9% fue tratado con pregabalina. Los efectos adversos que provocaron la interrupción del tratamiento con pregabalina fueron mareos, náuseas, vértigo y somnolencia. La frecuencia de estos efectos adversos fue superior entre los pacientes que recibieron dosis fijas respecto de los tratados con dosis flexibles. El 13.9% de los pacientes tratados con dosis flexibles de pregabalina y el 7% de los que recibieron dosis fijas de la droga experimentaron un aumento ponderal mayor o igual al 7% durante el estudio. En los análisis de laboratorio, se observaron cambios moderados, generalmente no correlacionados con los efectos adversos.
Se comprobó la aparición de edemas periféricos en el 12.4% de los pacientes tratados con pregabalina y en el 1.6% de los que recibieron placebo. La aparición de edemas periféricos relacionados con el tratamiento fue referida por el 15.6%, 7.6% y 3.1% de los pacientes tratados con dosis flexibles o fijas de pregabalina o placebo, respectivamente. Los edemas periféricos provocaron la interrupción del tratamiento en el 2.1% de los pacientes tratados con dosis flexibles de pregabalina y en el 0.8% de los que recibieron dosis fijas del fármaco. También se observaron algunos casos de edema no periférico, pero esto no provocó la interrupción del tratamiento.
Discusión
Los resultados del presente estudio señalan que tanto la administración de dosis fijas como flexibles de pregabalina produjeron una reducción significativa del puntaje promedio correspondiente al dolor. El tratamiento con dosis flexibles se asoció con mejorías estadísticamente significativas en comparación con el placebo, desde la segunda semana de estudio y hasta el final de éste. Para los pacientes tratados con dosis fijas de la droga, esta superioridad se observó desde la primera semana y también continuó hasta el final del estudio; la diferencia se debería a la administración de una dosis inicialmente mayor. La superioridad de ambos esquemas de administración de pregabalina se registró por la reducción del 30% o 50% en el puntaje correspondiente al dolor.
Ambos esquemas de tratamiento con pregabalina resultaron significativamente superiores en comparación con el placebo en la mejoría de las características del sueño. Los trastornos del sueño son frecuentes entre los pacientes con dolor neuropático, por lo que el hallazgo es clínicamente importante. La mejoría significativa en el puntaje de la escala PGIC también apoya la efectividad del tratamiento, que se reflejó en la baja frecuencia de interrupciones por falta de eficacia de la pregabalina.
Los pacientes tratados con dosis fijas presentaron una frecuencia superior de efectos adversos en comparación con los que recibieron dosis flexibles. Asimismo, la cantidad de pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a los efectos adversos fue mayor en el primer grupo, lo que sugiere una ventaja a favor del esquema de dosis flexibles. La incidencia de edema fue similar entre ambos grupos y superior en comparación con lo informado previamente, lo cual podría estar relacionado con la metodología de selección de pacientes. La administración de dosis flexibles no redujo la prevalencia de efectos adversos relacionados con el sistema nervioso central, pero retrasó su aparición. El índice de interrupción del tratamiento fue similar entre ambos grupos y la interrupción por los efectos adversos más frecuentes de la pregabalina fue infrecuente. Esto indicaría un alto grado de satisfacción por parte del paciente.
En la práctica clínica, el esquema de dosificación de pregabalina debe adecuarse a la aparición de efectos adversos y a la respuesta terapéutica. El inicio del tratamiento con 150 mg diarios de la droga sería efectivo para algunos pacientes. Además, la individualización de la dosis puede mejorar la tolerabilidad. La eficacia observada en el presente estudio mediante la administración de dos dosis diarias de pregabalina durante 12 semanas fue tan rápida y sostenida como la registrada en estudios previos en los que la dosis diaria se dividió en 3 tomas.
La pregabalina sería una alternativa de primera línea importante entre las opciones farmacológicas actuales (que incluyen a los antidepresivos tricíclicos, opioides y antiepilépticos), con frecuencia poco efectivas para el tratamiento del dolor neuropático. Las limitaciones terapéuticas actuales se asocian frecuentemente con el uso de múltiples drogas por un mismo paciente; en estos casos, la pregabalina podría ser útil como terapia complementaria. A partir de los resultados de este estudio y de lo observado en la práctica clínica, se recomienda la administración de dosis flexibles de pregabalina en 2 tomas diarias y la modificación del esquema para optimizar la tolerabilidad y eficacia del fármaco.
Universitatsklinikum Dusseldorf, Dusseldorf, Alemania; Universitatsklinikum Dusseldorf, zabrze, Polonia; Pfizer Global Pharmaceuticals, Freiburg, Alemania;
Keywords: Diabetic neuropathy, dosing, neuropathic pain, postherpetic neuralgia, pregabalin, sleep
Palabras Claves : Neuropatía diabética, dosificación, dolor neuropático, neuralgia postherpética, pregabalin, sueño
* Resumen objetivo elaborado por el SIIC