Introducción

La diabetes tipo 2 (DBT2) se caracteriza por niveles elevados de insulina. La resistencia a la insulina (RI) se agrupa con varios factores de riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV), como dislipidemia (DSL), hipertensión arterial e hipercoagulabilidad. Este conjunto de trastornos conforman el síndrome metabólico (SM) (o de RI). El SM se asocia estrechamente con la obesidad, un trastorno en aumento debido al estilo de vida occidental. El SM incrementa el riesgo de ECV prematura, cuyo sustrato fisiopatológico es la aterosclerosis, conocida como enfermedad macrovascular en el contexto de la DBT. La alteración bioquímica principal en la mayoría de los casos de DBT2 parece ser la RI, aunque sus causas y efectos no se conocen aún con exactitud.

En un principio se observa hiperinsulinemia y elevación de los ácidos grasos libres (AGL), seguidas de aumento de la glucemia en ayunas o del pico de glucemia plasmática en respuesta a una carga oral de glucosa, con hiperglucemia intermitente y persistente, que conduce a la DBT2.

La RI tiene lugar en tejidos sensibles a la insulina asociados con la homeostasis de la glucosa, como el músculo, el tejido adiposo y el hígado. La presencia de RI en el corazón y en los vasos es discutible.

La RI parece ser el defecto bioquímico principal subyacente a la actual epidemia de obesidad con ECV y DBT2. La metformina es una biguanida que actúa como sensibilizante a la insulina al reducir principalmente la RI en el hígado y se asoció con resultados beneficiosos en el estudio UKPDS. Las tiazolidindionas, o glitazonas, son ligandos del receptor activado de la proliferación de peroxisomas gamma (PPAR-gamma) que mejoran la RI y tienen acciones vasculares antiaterogénicas directas.

Aterosclerosis

En la DBT, el compromiso vascular puede ser microvascular (retinopatía y nefropatía) o macrovascular (isquemia coronaria, cerebrovascular y enfermedad arterial periférica). El SM y la DBT2, asociados con RI, aceleran la enfermedad vascular.

Desde el punto de vista macroscópico, la pared de la arteria aterosclerótica se encuentra engrosada y presenta menor elasticidad y luz por la acumulación de lípidos dentro de los macrófagos y la proliferación de células musculares lisas (CML). Las estrías de grasa –el primer depósito de lípidos en la íntima de la pared arterial, tanto libres como dentro de los macrófagos– se forma en la niñez y la adolescencia. La lesión evoluciona por el aumento de moléculas de la matriz extracelular. En la parte más profunda de la placa aterosclerótica se producen áreas de necrosis y se acumulan cristales de colesterol y células inflamatorias. La lesión puede avanzar hacia la capa media vascular por erosión de la lámina elástica interna.

La placa complicada es la que se ulcera, con la formación del trombo. La rotura de la placa y la trombosis pueden ocluir la luz en forma parcial o total, con la aparición de eventos clínicos, como infarto de miocardio, ictus u oclusión vascular periférica.

Mecanismos bioquímicos y moleculares

Las 3 hipótesis principales de la aterogénesis son: la respuesta a la lesión, la respuesta a la retención y la respuesta oxidativa.

La hipótesis de la respuesta a la lesión, planteada por Russell Ross, señala que la lesión endotelial precede a la migración y proliferación de CML, depósito de lípidos y acumulación de matriz extracelular. Luego se sugirió que el hecho clave que inicia los mecanismos inflamatorios asociados con la aterosclerosis es la disfunción endotelial (DE).

El endotelio actúa sobre el tono vascular mediante la síntesis de vasodilatadores (óxido nítrico [NO]) y vasoconstrictores (endotelina 1). El NO además regula la migración y el crecimiento e inhibe la inflamación y la agregación plaquetaria. El endotelio también regula la trombosis mediante la síntesis del factor de Von Willebrand, de inhibidores del plasminógeno y de prostaciclina, que inhiben la agregación plaquetaria. La DE se caracteriza por el desequilibrio entre la vasodilatación, la vasoconstricción y los mecanismos antiagregantes.

La hipótesis de la respuesta a la retención propone que el proceso aterogénico central es la retención y acumulación subendotelial de lipoproteínas por los proteoglicanos de la matriz extracelular. Esto deriva de un experimento en ratones que presentaban expresión de ApoB modificada genéticamente que afectaba la unión de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) a los proteoglicanos. Estos ratones tenían menor frecuencia de aterosclerosis que aquellos con unión normal LDL-proteoglicanos.

La hipótesis de la oxidación sostiene la modificación oxidativa de las LDL, que actúa como estímulo inmunogénico para el reclutamiento de monocitos hacia la pared vascular y la fagocitosis de las LDL oxidadas (LDLox) por los macrófagos. Se cree que la oxidación de los componentes celulares y de las lipoproteínas exacerba la aterosclerosis, aunque ésta es una característica de las lesiones en estadios avanzados.

La adiponectina inhibe la producción de moléculas de adhesión, como integrinas y selectina P, lo cual podría regular el reclutamiento de células inflamatorias hacia la pared vascular. La agresión (estrés) oxidativa puede inducir reducción de adiponectina, con aumento de la adhesión de los monocitos al endotelio vascular. Además, se determinó la presencia de linfocitos T en las lesiones ateroscleróticas.

La rotura de la placa, secundaria al adelgazamiento y a la rotura de la superficie, se debe tal vez a las metaloproteinasas de la matriz.

Fisiopatología de la resistencia a la insulina

Los trastornos metabólicos asociados con RI comprenden no sólo hiperglucemia, sino también DSL, hipercoagulabilidad e inflamación. El SM predice niveles más elevados de ECV. La obesidad central es un importante factor subyacente de la RI. La RI en los adipocitos conduce al aumento de la lipólisis y a la liberación de AGL.

Tanto los transportadores de glucosa (GLUT) como la hexoquinasa desempeñan un papel importante en la captación de glucosa en el músculo. La fosforilación de glucosa por la hexoquinasa reduce la concentración intracelular de glucosa, lo que crea un gradiente de glucosa hacia el interior de la célula. No obstante, el paso limitante para la síntesis de glucógeno estimulada por insulina son los GLUT4. El aumento de los AGL en plasma puede inhibir el transporte de glucosa y la actividad de la hexoquinasa. Esto significa que los ácidos grasos pueden inhibir la señalización del receptor de insulina.

El hígado es el sitio principal de captación y depósito de glucosa (como glucógeno) y de depuración de insulina. La unión de la insulina al receptor en los hepatocitos inhibe la glucogenólisis y la gluconeogénesis.

La inhibición de la lipólisis por insulina en los adipocitos determina menor aporte de AGL al hígado, con menor glucogenólisis y menor RI hepática. El tejido adiposo almacena AGL como triglicéridos y libera AGL y adipocinas (leptina, adiponectina, resistina, inhibidor del activador del plasminógeno 1 [PAI-1] y factor de necrosis tumoral alfa [TNF-alfa]). La leptina parece desempeñar algún papel en la RI a través del sistema adrenérgico y por acción tisular directa. La adiponectina, en cambio, tiene correlación inversa con la RI.

Inflamación, RI y aterosclerosis

Las citoquinas proinflamatorias y las especies reactivas de oxígeno asociadas con la obesidad pueden generar RI periférica y provocar DE, con inicio de la cascada aterosclerótica. Los marcadores y efectores inflamatorios asociados con RI y ECV son varios e incluyen proteína C-reactiva, adiponectina, TNF-alfa, interleuquinas 6 y 8, factores protrombóticos, moléculas de adhesión, resistina, especies reactivas de oxígeno, homocisteína, entre otros.

Señalización normal del receptor de insulina en los tejidos metabólicos

El receptor de insulina media la estimulación de la captación de glucosa por los transportadores GLUT4 en el músculo y el tejido adiposo. El receptor de insulina es un receptor de membrana con actividad tirosinquinasa, que fosforila al menos 9 moléculas de señalización intracelular, incluidos los sustratos 1 a 4 del receptor de insulina (SRI). La mayoría de las respuestas parecen estar mediadas por el SRI1 y el SRI2.
La insulina activa, además de la vía de señalización de PI3K (transporte de glucosa por GLUT4), la cascada de las MAP quinasas (MAPK, supervivencia y proliferación celular).

Señalización de la insulina en el tejido vascular

El factor de crecimiento símil insulina tipo 1 (IGF-1) regula la proliferación, la supervivencia y la diferenciación celular. En presencia de lesión vascular, el IGF-1 activa la vía MAPK, lo que deriva en proliferación y migración celular.

Las principales células involucradas en la aterosclerosis son las células endoteliales, las CML, los monocitos, los macrófagos y los linfocitos T.

La estimulación de los receptores de insulina (por insulina o IGF) en las células endoteliales activa la vía PI3K, pero a diferencia de lo que sucede en los tejidos metabólicos, esto aumenta la síntesis de NO, que produce vasodilatación, inhibe la proliferación del CML y la angiogénesis a través del aumento de GMPc. La DE presente en sujetos con RI, DBT2 o SM es en parte resultado de la menor producción de NO. Los efectos antiinflamatorios del NO incluyen la reducción de la expresión de moléculas de adhesión y de la secreción de citoquinas proinflamatorias y los efectos antitrombóticos comprenden la reducción de la adhesión y la agregación plaquetarias.

La activación del receptor de insulina en CML vasculares activa la vía PI3K y de MAPK; esta última inicia eventos proaterogénicos, como proliferación y migración. Numerosos estudios in vitro permiten especular que la RI en el tejido vascular provoca la regulación negativa de la vía PI3K sin afectar la vía MAPK, con efectos proaterogénicos.

Además, los macrófagos de ratones con RI expresan mayor número de CD36, un receptor para LDLox. Los macrófagos fagocitan los lípidos vasculares pero no pueden descomponerlos y se transforman en células espumosas que se depositan en el subendotelio y forman parte de la lesión aterosclerótica.

Señalización anormal en la RI en los tejidos vasculares

En la RI, los AGL provenientes del tejido adiposo estimulan la síntesis hepática de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), con aumento de las LDL pequeñas y densas y mayor llegada de colesterol a las paredes vasculares y formación de placas.
La DE es uno de los primeros signos de RI. En presencia de RI, la vía PI3K se altera, pero la vía mitogénica de las MAPK en las células endoteliales y CML vasculares permanece intacta y responde normalmente a la insulina, lo que conduce a la aterosclerosis.

Conclusiones

La causa molecular exacta de la RI aún se desconoce. Los factores clave en la RI son la presencia de obesidad y de un componente genético. Para mejorar la insulinosensibilidad son útiles las tiazolidindionas y la metformina, junto con intervenciones en el estilo de vida. Estas medidas podrían reducir el considerable impacto que tiene la ECV en la actualidad.

SIIC