Las personas de edad avanzada pueden tener una función cognitiva normal o declinación que varía desde un deterioro leve hasta la demencia franca. El período que transcurre entre el estado normal y el diagnóstico de enfermedad de Alzheimer (EA) muy precoz clínicamente probable se denomina compromiso cognitivo leve (CCL). Los pacientes con CCL tienen alteración de uno o varios dominios cognitivos no suficientemente grave como para considerarse estado de demencia. Por lo general, la memoria es la única función que se encuentra anormal y con menos frecuencia se comprometen otras áreas como el comportamiento o el lenguaje. Los pacientes con CCL tienen mayor morbilidad y mortalidad que los sujetos de igual edad sin compromiso cognitivo. Además, este grupo presenta mayor riesgo de evolucionar a EA. Por su parte, los sujetos con CCL amnésico también son más vulnerables a presentar apatía, disforia, irritabilidad, ansiedad, agitación y función motora aberrante. El índice de progresión a EA en la población normal es del 1% a 2%; en cambio, se estima que el 10% a 15% de los pacientes con CCL evoluciona cada año a EA. La presencia del alelo e4 de la apolipoproteína E (ApoE) es un factor importante de riesgo de evolución a demencia. Diversos estudios sugirieron que los inhibidores de la colinesterasa (IC) podrían ser de utilidad para evitar la progresión de CCL a demencia, un hecho de gran importancia clínica.

IC en pacientes con CCL

Un estudio multicéntrico, a doble ciego y controlado con placebo demostró que el donepecilo demora la aparición de EA en pacientes con CCL, en especial en aquellos portadores del alelo Apo e4. En la investigación, 769 pacientes de 72.9 años en promedio fueron asignados a tratamiento con 2 000 UI de vitamina E, 10 mg de donepecilo por día o placebo durante 3 años. El 55% de la cohorte tenía el alelo e4. Los participantes presentaban enfermedad de comienzo insidioso con progresión gradual a CCL, un puntaje de 0.5 en la Clinical Dementia Rating (CDR) y entre 24 y 30 puntos en la Mini-mental State Examination (MMSE). Doscientos doce pacientes progresaron a EA; los sujetos asignados a donepecilo presentaron un riesgo significativamente menor de evolución a EA durante los primeros 12 meses del estudio (p = 0.04). El 6.3% de estos pacientes, en comparación con el 14.7% de los participantes del grupo placebo, presentaron EA. Sin embargo, hacia el tercer año de investigación, el índice de progresión a EA fue semejante en los 3 grupos (16% por año). En el subgrupo de individuos portadores del alelo e4, el tratamiento con donepecilo disminuyó casi en un tercio el riesgo de evolución a esta enfermedad. Los efectos adversos más frecuentes incluyeron calambres musculares, síntomas gastrointestinales, diarrea, náuseas y vómitos y alteraciones del sueño.

Otro estudio multicéntrico, realizado a doble ciego y controlado con placebo incluyó 270 pacientes con CCL, asignados a donepecilo (5 mg por día durante los primeros 42 días y, luego, 10 mg por día) o placebo durante 6 meses. Los participantes debían tener 24 puntos o más en la MMSE y un puntaje de 0.5 en la CDR. Las actividades cotidianas tenían que ser normales o podían estar sólo levemente comprometidas. Después de 6 meses de tratamiento no se detectaron cambios sustanciales en el criterio principal de análisis: modificaciones en el New York University Paragraph Delayed Recall Test o en el AD Cooperative Study’s Clinical Global Impression of Change. Sin embargo, los pacientes tratados con donepecilo tuvieron una mejoría sustancialmente mayor en la AD Assessment Scale-cognitive subscale (ADAS-Cog) respecto de los sujetos que recibieron placebo.

Además, la droga se asoció con mejoría significativa en las pruebas de atención y de velocidad psicomotora y de la percepción de su propia capacidad de memoria. Los efectos adversos asociados fueron similares a los referidos en el estudio anterior.

La acción favorable del donepecilo no fue demostrada con otros IC, como rivastigmina o galantamina.

EA precoz

Se observó que el donepecilo es útil en el tratamiento de la EA precoz. Un trabajo multicéntrico, aleatorizado, efectuado a doble ciego y controlado con placebo reveló que los pacientes con diagnóstico de EA probable tratados con donepecilo presentaron una mejoría significativa en el puntaje total de la ADAS-Cog, un efecto que se notó a partir de la semana 12 de terapia. La diferencia entre el grupo activo y placebo fue de aproximadamente 2.3 puntos hacia la semana 24. El 16% de los sujetos tratados con placebo en comparación con el 37% de aquellos que recibieron donepecilo tuvieron una mejoría de al menos 4 puntos. Además, los participantes del grupo activo presentaron una mejoría franca en la escala MMSE.

Conclusiones
La información en conjunto sugiere que el donepecilo es una droga eficaz en pacientes con EA precoz y que retrasa la progresión del CCL a EA. Los resultados manifiestan la importancia del tratamiento temprano para obtener mayores beneficios. El rastreo meticuloso es esencial para identificar pacientes que podrían favorecerse más con la terapia, concluye el experto.

SIIC