Introducción
El trastorno bipolar se caracteriza por episodios maníacos recurrentes o mixtos, intercalados con episodios de depresión. Durante el período maníaco, los pacientes presentan un estado de ánimo eufórico, pensamientos rápidos y sensación de grandeza o de poder, concentración y juicio pobres, y una menor necesidad de dormir.
Aquellos casos con episodios mixtos presentan síntomas de depresión o de manía en forma simultánea, o alternan con frecuencia entre éstos durante el curso del día. Se estima que la prevalencia del trastorno bipolar tipo I en adultos de los EE.UU. es del 1%.
Aunque en la actualidad no existe cura para este trastorno, la mortalidad y morbilidad asociadas con la enfermedad pueden disminuir con el tratamiento. Según las guías más recientes, los episodios mixtos o maníacos pueden tratarse inicialmente con antipsicóticos (preferentemente con los atípicos nuevos, debido a su perfil de tolerancia más favorable) y/o con estabilizadores del estado de ánimo como litio, carbamazepina y valproato semisódico. Los antipsicóticos están recomendados en pacientes con episodios maníacos o mixtos con características psicóticas.
En esta revisión, las autoras centran su atención en el empleo potencial de un antipsicótico atípico nuevo, el aripiprazol, para el tratamiento de pacientes con trastorno bipolar tipo I que padecen episodios maníacos agudos o mixtos.
Perfil farmacodinámico
El aripiprazol es una quinolinona altamente liposuble clasificada como estabilizadora del sistema dopamina-serotonina. Tiene activad agonista parcial sobre los receptores dopaminérgicos D2 y serotoninérgicos 5-HT1A y antagonista sobre los receptores 5-HT2A, según lo demostrado en estudios in vivo e in vitro.
El metabolito principal, llamado dihidroaripriprazol, supuestamente contribuye a la actividad de la droga, aunque en un grado menor. Ambos compuestos, presentan afinidad similar por los receptores dopaminérgicos D2. El aripiprazol posee además una afinidad moderada por los receptores alfa-1 adrenérgicos y por los histaminérgicos H1. Esta afinidad es insignificante para los receptores muscarínicos M1, lo que sugiere que el riesgo de hipotensión ortostática, estimulación del apetito y de efectos adversos anticolinérgicos debería ser relativamente bajo.
Perfil farmacocinético
En esta sección se aportan datos sobre las propiedades farmacocinéticas del aripiprazol administrado una vez al día en voluntarios adultos sanos, en pacientes con esquizofrenia y en personas con deterioro grave de la función renal (depuración de creatinina menor de 30 ml/min) o hepática (clases A, B o C de Child-Pugh) y en poblaciones determinadas según la edad (entre 18 y 64 años y mayor de 65), sexo, raza y tabaquismo. No existen datos disponibles sobre la farmacocinética de la droga en pacientes con trastorno bipolar tipo I.
Este agente es bien absorbido por vía oral (biodisponibilidad absoluta del 87%); el grado de absorción no se ve afectado por el momento de la administración (a la mañana o noche), o por la presencia de alimentos.
Las concentraciones plasmáticos pico se alcanzan entre las 3 y 5 horas luego de la administración en voluntarios sanos y la concentración en estado de equilibrio se logra dentro de los 14 días de empleo diario. La absorción es dependiente de la dosis, y se metaboliza por las isoenzimas 2D6 y 3A4 del citocromo P450. El metabolito principal representa el 40% de la dosis circulante del aripiprazol.
En voluntarios sanos, la vida media de eliminación terminal (t1/2) luego del empleo de entre 5 y 30 mg diarios durante 14 días fue de 47-68 horas.
Se elimina principalmente en forma de metabolitos; el aripipripazol sin cambios eliminado por materia fecal o por la orina representa aproximadamente el 18% y menos del 1% de la dosis oral marcada con radioisótopos.
La dosis de este antipsicótico debe ajustarse en caso de administrase junto con drogas inductoras o inhibidoras de la actividad del citocromo P450; su coadministración con dosis terapéuticas de famotidina, valproato de sodio, semisódico o litio no provocó interacciones farmacocinéticas clínicas de relevancia.
No se requieren ajustes de las dosis según el sexo, edad, raza, tabaquismo o función renal de los pacientes.
Ensayos terapéuticos
La eficacia de la monoterapia con 15 a 30 mg de aripiprazol ingeridos en una toma diaria en la manía asociada con el trastorno bipolar tipo I se evaluó en tres ensayos estadounidenses multicéntricos controlados con placebo y de tres semanas de duración, en un ensayo multicéntrico internacional controlado con haloperidol de 12 semanas, y en un ensayo de prevención de recaídas de 26 semanas. Uno de los estudios de 3 semanas, que incluyó 262 pacientes, ha sido publicado; los resultados de otro ensayo de la misma duración (con 272 participantes), del estudio comparativo de 12 semanas (con 347 pacientes) y del ensayo de 26 semanas (con 162 participantes) están disponibles como posters o resúmenes.
En los ensayos de 3 semanas controlados con placebo y en el de 12 semanas controlado con 10 mg diarios de haloperidol, se incluyeron pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de trastorno bipolar tipo I según los criterios del DSM-IV y que presentaban un episodio de manía agudo o uno mixto con un puntaje total según la Young Mania Rating Scale (YMRS) > 20. El ensayo de prevención incluyó pacientes con este mismo trastorno que habían completado el tratamiento con aripiprazol en forma reciente o que habían padecido un episodio maníaco.
La medida primaria de eficacia en los estudios de 3 semanas fue el cambio medio con respecto al puntaje inicial de YMRS, la respuesta al tratamiento, definida como el descenso > 50% del puntaje inicial YMRS en el ensayo controlado con haloperidol, o el tiempo transcurrido hasta la recaída de los síntomas en el estudio de prevención.
Comparación con placebo en casos de manía aguda
Los pacientes que requirieron internación por un episodio de manía aguda o un episodio mixto del trastorno bipolar tipo I fueron aleatorizados para recibir 15 o 30 mg diarios de aripiprazol (con posibilidad de reducir la dosis para mejorar la tolerancia según fuese necesario) o placebo. Estos participantes permanecieron internados durante al menos las dos primeras semanas de terapéutica; al finalizar este período, recibieron tratamiento según los puntajes de la Clinical Global Impression-Bipolar Version (CGI-BV). Si este último puntaje indicó mejoría, se permitió la baja y el seguimiento ambulatorio. Si, por el contrario, dicho puntaje indicó ausencia de mejoría o empeoramiento, el paciente continuó internado y fue retirado del tratamiento doble ciego y se el ofreció un régimen abierto con aripiprazol durante la tercera semana del ensayo. No se permitió el empleo de otros agentes psicotrópicos, a excepción de lorazepam. Para el control de los síntomas extrapiramidales, se pudo emplear benzatropina o una droga similar.
El descenso promedio (es decir, mejoría) a partir de los valores iniciales del puntaje YMRS fue aproximadamente 2.4 veces mayor (-8.2 contra -3.4 unidades; p = 0.002) con apipriprazol que con placebo en el ensayo publicado. En el segundo estudio, el puntaje YMRS disminuyó en una proporción más significativa con el antipsicótico en comparación con el placebo (-12.5 contra -7.2 unidades; p < 0.01).
En el tercer y único ensayo controlado con placebo con dosis fijas de aripiprazol, aunque la mejoría en los síntomas fue similar a la hallada en los dos estudios previos, no se encontraron diferencias significativas entre los grupos debido a una elevada tasa de respuesta al placebo.
Comparación con haloperidol en casos de manía aguda
En el ensayo comparativo de 12 semanas, la tasa de respuesta fue significativamente mayor en los participantes asignados a tratamiento con aripiprazol que en aquellos que recibieron haloperidol en la duodécima semana del ensayo (50% contra 28.4%; p < 0.001). Esta diferencia significativa provocó que una mayor proporción de pacientes que recibieron aripiprazol completaran el tratamiento (50.9% contra 29.1%; p < 0.001).
Comparación con el placebo para la prevención de las recaídas
Los pacientes con trastorno bipolar tipo I que habían padecido recientemente un episodio maníaco recibieron 30 mg diarios de aripiprazol (con posibilidad de reducción a 15 mg diarios) durante 6 a 18 semanas en una fase de estabilización. Aquellos casos que cumplieron con los criterios preestablecidos de estabilización fueron posteriormente asignados al azar a recibir aripiprazol o placebo en una fase de mantenimiento de 26 semanas, de diseño doble ciego.
El tratamiento de mantenimiento con aripiprazol prolongó el tiempo transcurrido hasta la recaída de los síntomas en pacientes con trastorno bipolar estable.
Además, aquellos casos que recibieron tratamiento con el agente antipsicótico tuvieron un número significativamente menor de recaídas (síntomas maníacos, mixtos o depresivos) que aquellos que recibieron placebo.
Tolerabilidad
En general, el aripiprazol resultó ser bien tolerado; la mayoría de los efectos adversos fueron de intensidad leve a moderada y por lo común el ajuste de la dosificación no fue necesario. El efecto adverso más frecuente fue la cefalea (tanto en los grupos asignados a aripiprazol o a placebo: 29% contra 28%, respectivamente) en el análisis en conjunto de los estudios de 3 semanas de duración. Otros efectos informados con frecuencia (con una incidencia > 10% con aripiprazol) incluyeron náuseas, dispepsia, agitación, acatisia, somnolencia, constipación, insomnio, ansiedad y vómitos.
Más del 80% de los efectos gastrointestinales y de somnolencia ocurrieron durante la primera semana del ensayo publicado de tres semanas, y resolvieron por lo general dentro de los 7 días posteriores.
Sobre las incidencias totales de estos efectos adversos, aproximadamente el 15% de la somnolencia y el 5% de los malestares gastrointestinales duraron más de una semana.
En el ensayo de 12 semanas, los efectos adversos informados por más del 10% de los pacientes de los dos grupos incluyeron insomnio, acatisia, depresión, cefalea y síndrome extrapiramidal (el cual varió desde temblores hasta rigidez muscular y movimientos involuntarios). El insomnio fue el único fenómeno informado por una mayor proporción de los participantes que recibieron aripiprazol en comparación con los asignados a haloperidol. La incidencia de temblores, acatisia y de síndrome extrapiramidal fue entre 1.4 y 4 veces mayor en el grupo tratado con haloperidol.
Las tasas de retiro (suspensión) debido a efectos adversos con aripripazol y placebo fueron similares en el análisis global de los ensayos de tres semanas (10% contra 9%), pero resultaron menores con aripiprazol que con haloperidol (18.9% contra 49.1%) en el trabajo de 12 semanas.
En el 3% de los casos se detectaron efectos adversos graves (4 pacientes en cada grupo de tratamiento) en los ensayos de 3 semanas durante o luego de la discontinuación de la terapia a doble ciego. Entre éstos se mencionan reacciones maníacas, descompensación psiquiátrica, sobredosis de sedantes e hipertensión.
Síntomas extrapiramidales
En los ensayos de tres semanas de duración, la acatisia y los temblores se presentaron con mayor frecuencia con aripiprazol que con placebo (11% contra 2% y 6% contra 3%, respectivamente). Sin embargo, fueron informados con poca frecuencia como motivos para la discontinuación de la droga.
En el ensayo de 12 semanas, el síndrome extrapiramidal fue más frecuente con haloperidol que con aripiprazol (36% contra 9%). Además, el primero se asoció con una mayor incidencia de temblores y de acatisia.
Otros efectos adversos
El aripiprazol no se asocia con ganancia de peso. En el ensayo publicado hasta el momento, el peso corporal medio disminuyó ligeramente en ambos grupos. En el análisis en conjunto de los 3 ensayos de tres semanas, el 2.9% de los pacientes que recibieron el antipsicótico en comparación con el 2.4% de los que fueron asignados a placebo presentaron una ganancia en el peso significativa desde el punto de vista clínico. En el ensayo de 12 semanas, ni el haloperidol ni el aripiprazol se asociaron con cambios en el peso corporal.
El aripiprazol no se asocia con cambios electrocardiográficos potencialmente significativos del intervalo QT corregido, con elevación de los niveles de prolactina, con los signos vitales o con los parámetros de laboratorio analizados.
Dosificación y administración
No existen recomendaciones sobre la dosificación para el empleo de aripiprazol en sujetos con trastorno bipolar tipo I. En pacientes internados se emplearon dosis diarias de 15 a 30 mg, administrados una sola vez al día. En los ensayos clínicos, no se han evaluado las dosis en pacientes ambulatorios. Informes esporádicos sugieren que el empleo de entre 5 y 15 mg diarios es un régimen efectivo en el ámbito ambulatorio.
Esta droga puede administrarse con las comidas o sin ellas, y su dosis debería incrementarse si se emplean inductores de las isoenzimas CYP3A del citocromo P450 (por ejemplo, carmabazepina) y disminuirse cuando se emplea junto con inhibidores de las isoenzimas CYP2D6 (por ejemplo, quinidina, fluoxetina, paroxetina) o con inhibidores del CYP3A4 (ketoconazol).
Estado actual
El aripiprazol está aprobado en diversos países para el tratamiento de la esquizofrenia en los adultos. Se está esperando la aprobación adicional por parte de la FDA estadounidense para el tratamiento de la manía aguda y para el mantenimiento de la manía bipolar. Este agente ha mostrado eficacia rápida y sostenida en el tratamiento de la manía aguda y en la prevención a largo plazo de las recaídas mediante ensayos clínicos controlados y aleatorizados realizados en pacientes con trastorno bipolar tipo I, con un perfil favorable de tolerancia.
SIIC