Desde la primera descripción de Morton en 1993, la tasa de desarrollo y modificación de la técnica del ganglio centinela ha sido extraordinaria. En la actualidad, el principal factor de riesgo para la recidiva ganglionar ha sido la profundidad del tumor [1]. Muchos investigadores sienten que la verdadera recidiva ganglionar en los pacientes con ganglio centinela negativo es una manifestación del fracaso de la evaluación histológica convencional para identificar la enfermedad microscópica [2].
Sin embargo en un estudio de esta área, la unidad de melanoma de Sydney revisó los preparados originales de 22 de esos pacientes [3]. Se hallaron depósitos de enfermedad oculta en sólo 7 de las muestras de tejidos. El grupo concluyó que aunque el fracaso histopatológico puede ser un factor, otros mecanismos aparte de ese deben contribuir a la falla de la BGLC en algunos pacientes. En la actualidad existen sorprendentemente pocos estudios que hayan caracterizado formalmente las bases para las BGLC falso negativas en el melanoma y otros cánceres, siendo la excepción un estudio reciente del John Wayne Cancer Institute que caracterizó alguno de los factores de riesgo para la recurrencia en pacientes con ganglios negativos. Este estudio reportó una tasa de “falsos negativos” del 8.9%, identificando engrosamiento aumentado del tumor, la presencia de ulceración y tumores primarios de cabeza/cuello como factores de riesgo para el desarrollo de recidivas en presencia de un ganglio negativo. En un comentario siguiente a la presentación de sus hallazgos, los autores refirieron también una incidencia en aumento del melanoma nodular en sus pacientes con recidiva y ganglio negativo [4].
No obstante, hay unos estudios que han evaluado la influencia de los diferentes subtipos histológicos en las tasas de falsos negativos. Dado el papel actual de la BGLC en el melanoma es imperativo que las causas de los resultados falsos negativos sean identificadas en vista a minimizar la incidencia de esta presentación clínica.
El melanoma se divide en subtipos basado en su apariencia histológica. La forma más común de melanoma es la extensión superficial representando el 60%-70% de los melanomas cutáneos [5]. Los subgrupos incluyen extensión superficial, nodular, léntigo acral y léntigo maligno. El subtipo nodular es responsable de aproximadamente el 10% de los melanomas cutáneos [6]. Mientras que el subtipo nodular es aún un melanoma, una extensa evidencia señala una biología marcadamente dispar cuando se compara con otros subtipos de melanoma [7-12]. El objetivo de este estudio fue analizar las BGLC falso negativas en el melanoma con la visión de identificar si los pacientes con melanoma nodular están más propensos a desarrollar recidivas ganglionares a pesar de la BGLC negativa.
Métodos
Todos los pacientes con melanoma recibieron una BGLC y aquellos con resultado negativo fueron reevaluados. Esto supuso la recolección de los datos de los pacientes y su transferencia a una base de datos computarizada. Para asegurar la confidencialidad, el acceso a esa base de datos se limitó a solamente 2 investigadores (MC y KF).
Un total de 149 pacientes que habían recibido una BGLC entre diciembre de 1997 y septiembre de 2003 fueron revisados. La técnica realizada para la BGLC se adhirió a las normas de reconocimiento internacional [13].
La investigación inicial de las muestras fue hecha por un registrador senior , seguido por la confirmación por un histopatólogo consultante. Las muestras fueron transectadas serialmente a todo lo largo del eje mayor del ganglio. Se intentó realizar 10 secciones seriales. Cuatro secciones fueron teñidas con hematoxilina y eosina (H&E). Si no se observaban metástasis con H&E, las secciones eran luego examinadas para S-100, HMB-45 (y desde junio de 2003 Melanin-A). Las secciones 6º y 7º fueron usadas como controles negativos con las secciones 8º y 9º empleadas para inmunohistoquímica ulterior o para repetir cualquier hallazgo insatisfactorio. Todos los pacientes fueron seguidos de acuerdo con las guías de cáncer del Cork University Hospital [14].
Análisis estadístico
Se produjeron tablas-T y se aplicó el análisis de Chi-cuadrado (X2) para generar valores de p, utilizando el paquete estadístico MINITAB (versión 13.32). La diferencias fueron consideradas como significativas para una p < 0,05.
Resultados
Del total de 149 pacientes, aquellos con una BGLC negativa (n = 103) fueron subdivididos en grupos. Los subtipos histológicos de tumores identificados fueron: de extensión superficial 40 (39%), nodular 39 (37%), léntigo maligno 5 (5%), léntigo acral 4 (4%), spitz/spizoid 4 (4%) y desconocido 11 (11%). El espesor medio de Breslow fue de 2 mm con un rango de 0,7 mm a 15 mm (promedio 2,5 mm). De los 103 pacientes que tuvieron inicialmente un ganglio centinela negativo, 8 desarrollaron subsecuentemente metástasis ganglionares, incluyendo un paciente con lesión ganglionar y satélite simultánea. El seguimiento promedio de este grupo fue de 50 meses, con un rango de 31-82 meses. La edad promedio para este grupo fue de 47 años con un rango de 16 a 66 años. El número de hombres fue igual que el de mujeres.
El lugar del melanoma original en pacientes con ganglio negativo y recidiva linfática fue en la periferia en 7 casos (2 en miembro superior; 5 en miembro inferior) y la lesión remanente fue sobre el esternón. El subtipo histológico del melanoma en 5 de esos 8 pacientes (62%) fue nodular (p = NE). El tiempo promedio para la recidiva fue de 19 meses (rango 11-30). Tres pacientes desarrollaron lesiones satélite. El seguimiento promedio fue de 61 meses (rango 44-71) y el tiempo promedio de recurrencia fue de 14 meses con un rango de 3-26 meses. La edad promedio fue 45 años con un rango de 37-76 años. El espesor de Breslow fue de 0,7 mm hasta 3,6 mm. Los tumores se localizaron en las extremidades en todos los casos. Histológicamente, los 3 pacientes con lesiones satélite tenían un melanoma nodular (p = 0,02). Combinando esos pacientes con aquellos del grupo de recidiva linfática, la relación entre el subtipo histológico y la recurrencia en esta población fue estadísticamente significativa (p = 0,01). Cuando la profundidad del tumor y la recidiva fue similarmente analizada, no se halló ninguna asociación.
Discusión
Las fallas en los ganglios linfáticos regionales en pacientes con melanoma después de una BGLC son infrecuentes [2]. Se ha sugerido que las mismas son atribuibles a un fracaso de los técnicas histopatológicas para detectar micrometástasis. Esto indica que un refinamiento ulterior de las técnicas de evaluación histológica y especialmente de la inmunohistoquímica mejorará nuestra detección de la enfermedad oculta. Sin embargo, el presente estudio tentativamente demuestra que otros factores pueden jugar un papel.
En este estudio, la recurrencia ganglionar en pacientes con BGLC negativa se asoció con tumores del subtipo histológico nodular. Esto tal vez no es sorprendente. El melanoma nodular es único en que carece de la fase de crecimiento radial hallada en los otros subtipos [7,8]. El subtipo nodular es también frecuentemente más profundo que los otros subtipos [9-12]. Nelly y col. (2003) han reportado que aunque el nodular es responsable por lo menos del 15% de todos los melanomas, es responsable de hasta el 70% de aquellos con más de 4 mm de espesor [7]. EL melanoma nodular es más probable que se origine de novo en vez de hacerlo de nevus preexistentes [8]. Paul y col. (1989) reportaron una diferencia en la tasa de crecimiento entre el nodular y los otros tipos de melanoma [9].
El melanoma nodular también tiene características clínicas diferentes en comparación con los otros subtipos. Por ejemplo, no concuerda con el criterio ABCD (Asymmetry Border Colour and Diameter) que es frecuentemente usado para evaluar la malignidad. El melanoma nodular demuestra una actividad mitótica mayor, menos regresión y es más propenso a metastatizar [10,16]. Esto puede no ser una sorpresa dada la asociación entre la fase de crecimiento vertical y las lesiones metastatizantes.
Mientras Bonnet y col. (1986) hallaron una más alta mortalidad entre pacientes con melanoma nodular, cuando las diferencias en profundidad fueron corregidas, no hubo diferencia estadísticamente significativa en la mortalidad entre el nodular y los otros subtipos de melanomas [11]. Kato y col. (1995) en su estudio de melanoma entre pacientes japoneses identificaron un pronóstico menos favorable en el subgrupo nodular [10[. Sober y col. (1983) reportaron una correlación entre melanoma nodular y muerte temprana en melanomas en estadio clínico I, sin embargo ésta no fue estadísticamente significativa [12]. Otros estudios han hallado que el melanoma nodular se asocia con tumores de mayor espesor. No obstante, en este estudio no se halló asociación entre melanoma nodular y profundidad del tumor.
Muchos autores ahora argumentan que las lesiones satélite son ejemplos de diseminación linfática y que las mismas, las lesiones en tránsito y las metástasis ganglionares son todas manifestaciones del mismo proceso patológico [16-22]. Tradicionalmente, las lesiones satélite han sido consideradas como una recidiva local. Sin embargo, la mayoría de los pacientes serán sometidos a amplias resecciones locales con márgenes negativos, por lo tanto, las lesiones satélite no son verdaderos re-crecimientos del tumor, sino crecimiento del tumor que ya se ha diseminado a los canales linfáticos que lo rodean. Esto está apoyado por el hecho de que las tasas de sobrevida de los pacientes con lesiones satélite y recurrencia ganglionar son similares [22]. Este pensamiento se refleja en la actualización del 2002 del sistema de estadificación del American Joint Committee on Cancer / Internacional Union Against Cancer (AJCC/UICC) que considera a las lesiones satélite como manifestaciones ganglionares. En este estudio, la recidiva ganglionar fue combinada con el grupo de lesiones satélite, permitiendo a los autores agruparlos bajo el encabezado de enfermedad linfática. En el examen del subtipo histológico, los autores hallaron una asociación estadísticamente significativa entre el melanoma nodular y la recidiva linfática en los pacientes con ganglio negativo (p = 0,01). Aunque la cohorte de pacientes con recurrencia ganglionar es pequeña, el rango de edad así como el rango del tiempo de recidiva fue extenso, sin evidencia de ninguna tendencia clara.
Esto no excluye enteramente a factores tales como la edad y el tiempo de recidiva como jugando un papel. Sin embargo, la exploración a fondo de esto requerirá un análisis multivariado que puede ser solamente posible en el escenario de un meta-análisis formal. La incidencia de un melanoma nodular más agresivo en este estudio es más alta que la hallada en la literatura publicada. Esto no debería ocultar la significación estadística demostrada. Ahora será importante averiguar si este es un hallazgo único de Cork o si refleja un cambio global en el patrón reportado del melanoma [5,6].
En el pasado se ha hipotetizado que el acto de realizar una BGLC puede contribuir al desarrollo de lesiones satélite o en tránsito. No obstante, los resultados preliminares de estudios multicéntricos recientes han fracasado en substanciar esto y han reafirmado la morbilidad reducida asociada con la BGLC en comparación con la linfadenectomía selectiva [4,23,24]. Este estudio ha demostrado que los pacientes que desarrollan recidivas linfáticas después de un procedimiento de BGLC negativo es muy probable que tengan un melanoma nodular en lugar de los otros subtipos histológicos. Hubo una fuerte asociación entre el subtipo nodular y la satelitosis (p = 0,02).
Esta asociación fue aún más fuerte cuando las lesiones satélite y la recidiva ganglionar se combinaron (p = 0,01). Como fuera mencionado, esta asociación entre melanoma nodular y recidiva también ha sido sugerida en un estudio reciente del John Wayne Cancer Institute [4]. Como fuera discutido, la recidiva siguiendo una BGLC negativa es tranquilizadoramente rara, haciendo difícil estudiar esos números pequeños. No obstante, ha habido una asociación tan aplastante entre el melanoma nodular y la recidiva después de la BGLC que hay poco argumento a favor de la necesidad de una investigación con un grupo poblacional más grande. La pregunta final es si debemos o no excluir al melanoma nodular en los procedimientos sobre el ganglio centinela hasta que se mejoren los métodos histológicos de detección. Si se hubiera hecho eso en la institución de los autores en los últimos 8 años se le habría denegado a 48 pacientes (39%) los beneficios potenciales de la BGLC. Sin embargo, los autores habrían registrado sólo 3 recidivas linfáticas en 8 años, reduciendo su tasa de falsos negativos de 7,4% a solamente 2%.