Introducción

El antiguo sueño del trasplante exitoso de un órgano se concretó el 23 de diciembre de 1954 en el Peter Bent Brigham Hospital en Boston. En los siguientes 50 años, las disciplinas del trasplante clínico y de la inmunología, realizaron en forma independiente, notables progresos. La convergencia de estas dos ciencias representan uno de los avances más importantes de la medicina y donde más premios Nobel se otorgaron. La presente es una revisión histórica del trasplante.

Relatos de trasplantes en la medicina antigua

Sorprendentemente, los primeros intentos de trasplante son muy antiguos y datan de 1000 años antes de Cristo, cuando el cirujano hindú Samitha produjo una descripción escrita detallada del trasplante de un segmento de tejido de una zona a otra en un mismo paciente (autoinjerto), para reparar lesiones de la nariz. Estas técnicas fueron revisadas y actualizadas durante el renacimiento italiano por Gasparo Tagliacozzi.

Sin embargo, el verdadero pionero del trasplante fue el cirujano francés Alexis Carrel, luego radicado en los Estados Unidos. Sus trabajos sobre trasplante le merecieron el Premio Nobel en 1902 (Figura). Alexis Carrel desarrolló materiales de sutura adecuados para anastomosar vasos sanguíneos y por lo tanto fue el padre de la cirugía cardiovascular. En uno de sus experimentos autotrasplantó con éxito el riñón de un perro en otra zona del cuerpo del animal.

Alexis Carrel (1873-1944)

En paralelo con los avances de la clínica, al final del siglo 19, los biólogos identificaron los grupos sanguíneos (Landsteiner), la presencia de anticuerpos en el suero (Erlich), la existencia del sistema de complemento (Bordet), y de los fagocitos (Metchnikoff).
A principios del siglo veinte se identificaron los componentes del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) (George Snell y Peter Gorer) y el antígeno leucocitario humano (HLA) (Jean Dausset y Felix Rappaport). En 1960, Peter Brian Medawar y Sir Frank Macfarlane Burnett recibieron el premio Nobel por la descripción del rechazo del órgano trasplantado.

El primer intento de trasplante renal homólogo cadavérico fue realizado por el cirujano Yu Yu Voronoy en 1936, en una mujer con insuficiencia renal por intoxicación con mercurio. El riñón trasplantado funcionó durante varios días, pero luego la mujer falleció por insuficiencia renal. La autopsia reveló necrosis del homoinjerto, lesión que más tarde sería caratulada como rechazo.

El primer trasplante exitoso de riñón se realizó en Boston en 1954 de un gemelo a otro. Previamente se había comprobado que poseían sistemas inmunitarios semejantes ya no se produjo rechazo de un injerto cutáneo que se les efectuó previamente.
El poder y la amenaza de la inmunosupresión.

Luego de intentos usando radiación, con resultados muy relativos, se descubrió la azatioprina, un pariente de la 6-mercaptopurina, de mucha menor toxicidad que ésta. La combinación de azatioprina con corticoides constituyó la base de la inmunosupresión postrasplante a fines de la década del setenta. Este avance se debió a George Hutchings y Gertrude Elion, quienes además descubrieron el aciclovir, la trimetoprima y el alopurinol. Por esos años se comenzó a utilizar la ciclosporina A descubierta por Sir Roy Calne. Este compuesto, obtenido de un hongo proveniente de Noruega, representa hasta la fecha el avance más dramático en inmunosupresión. A la ciclosporina A le siguieron nuevos agentes inmunosupresores como los anticuerpos monoclonales, el tacrolimus, el sirolimus (rapamicina), y los preparados de antilinfocitos policlonales.

La prevención del rechazo tardío

Debido a que estos agentes produjeron un enorme éxito para controlar el rechazo precoz, la atención de los investigadores se volvió hacia la prevención del rechazo tardío del homoinjerto. En el riñón, el rechazo tardío se designa nefropatía crónica del homoinjerto y se caracteriza por hiperplasia fibrosa de la íntima, fibrosis intersticial y pérdida de la función tubular.

Actualmente, la tendencia es disminuir la medicación de inmunosupresión a largo plazo, debido a los efectos colaterales que poseen los agentes descritos. Con los agentes actualmente disponibles, la semivida del homoinjerto creció ininterrumpidamente hasta alcanzar un promedio de 21 años para el homoinjerto cadavérico y de 14 años para el homoijerto de donante vivo. Existen varias líneas preclínicas que apuntan no solo a reducir el rechazo tardío a su mínima expresión o directamente anularlo sino también a resolver el problema de la falta de donantes. Estas líneas son: la tolerancia al homoinjerto, el heterotrasplante y el desarrollo de órganos adultos a partir de células madre.

Tolerancia al homoinjerto

Quimerismo.

Dentro del contexto del trasplante ha surgido el concepto de quimerismo (originado de la palabra griega quimera, una criatura mitológica formada por las partes de distintos animales). Existe una técnica designada como quimerismo total, donde el sistema hematopoyético del donante reemplaza totalmente al sistema inmunitario y hematopoyético del receptor. Para ello las respuestas inmunitarias del receptor fueron eliminadas por altas dosis de regímenes mieloablativos previos al trasplante, pero estos regímenes son sumamente tóxicos para el receptor.

La otra alternativa es el quimerismo mixto en el cual tanto las células madres y hematopoyéticas del donante como las del receptor conviven entre sí. Esencialmente, el quimerismo mixto produce una convivencia progresiva más sutil y escalonada. Además, el quimerismo mixto tiene una inmunocompetencia superior y produce mucho menos daño en el huésped.

En el quimerismo mixto, las células hematopoyéticas tanto del dador como del receptor se localizan en el timo y eliminan a los linfocitos T reactivos contra el dador y el receptor. El resultado es un repertorio de linfocitos T periféricos que toleran tanto al dador como al receptor.

Control de los linfocitos T.

Otra de las estrategias desarrolladas para la tolerancia al homoinjerto se basa sobre el hecho de que los linfocitos T necesitan una segunda señal de estimulación (sobre-estimulación), además del antígeno, para una óptima activación. Dos de las más importantes interacciones de sobre-estimulación están mediadas por los receptores CD28 y CD154 de los linfocitos T. Se están usando en primates, métodos para bloquear estos receptores e inducir la supervivencia a largo plazo.

Heterotrasplante

Muchos investigadores consideran que el heterotrasplante o xenotrasplante podrá ser una realidad en un futuro cercano. En algunos casos especiales de pacientes que recibieron un trasplante de mono, se observó que tenían células del animal distribuidas en todo el cuerpo, una especie de xenoquimerismo que se designó “babunización”.

Sin embargo, la mayoría de los investigadores consideran que los órganos deben provenir del cerdo, que posee una fisiología notablemente semejante al ser humano. El principal problema es la presencia de anticuerpos dirigidos con antígenos de hidrato de carbono presentes en los tejidos del cerdo y ausentes en los seres humanos. Se están empleando cerdos transgénicos que carecen de este antígeno para proteínas humanas reguladoras del complemento.

Otro riesgo del xenotrasplante es la introducción en el receptor de retrovirus que son inofensivos en el animal, pero pueden ser letales en los seres humanos como es el caso del VIH y del virus del Ebola.

Células madre

Finalmente, el sueño final en la ciencia del trasplante es el crecimiento ex vivo de órganos a partir de células madres indiferenciadas. Esta alternativa involucra una técnica de colocar ADN en ovocitos enucleados, mediante ingeniería genética, para formar genes que promuevan y regulen el crecimiento de células para la formación de un órgano como sería el riñón o el hígado. Este método resolvería el problema del rechazo y de la escasa disponibilidad de donantes.