La aterosclerosis y la insuficiencia renal crónica comparten algunos factores de riesgo, como la hipertensión, la hipercolesterolemia y la diabetes mellitus. Se probó que el tratamiento con estatinas es efectivo en la reducción del colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc [low-density lipoprotein cholesterol]) que retrasa la progresión de la enfermedad coronaria y disminuye el riesgo de aparición de enfermedad cardíaca. Existen algunas evidencias que muestran que las estatinas disminuyen la proteinuria y el deterioro progresivo de la función renal. La rosuvastatina es muy efectiva en la disminución de los niveles plasmáticos de LDLc, aumenta los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad y permite a los pacientes alcanzar los niveles de colesterol deseados, en particular, en su dosis inicial. En general, la dosis de inicio recomendada es 10 mg/día, con un rango que varía entre 5 y 20 mg/día. El programa de desarrollo de la rosuvastatina fase II/III incluyó una población diversa de pacientes con diferentes perfiles lipídicos que, en su mayoría, habían recibido tratamiento con rosuvastatina por más de 2 años. La información proporcionada por este programa evalúa el efecto en la función renal del tratamiento prolongado con esta droga en un rango de dosis de 5 a 40 mg y también los factores que influenciarían en el índice de progresión de la enfermedad renal.
Métodos
Estudios clínicos. Este programa incluyó una serie de estudios placebo-control que se diseñaron para evaluar el rango de dosis y para comparar la eficacia hipolipemiante de la rosusvastatina en comparación con otras estatinas. También se evaluó el efecto de la combinación de esta droga con otros grupos de drogas hipolipemiantes. El rango de dosis utilizado varió entre 1 a 80 mg. Se realizaron comparaciones entre los efectos renales de la rosusvatatina (5 a 40 mg), la simvastatina (10 a 80 mg), la pravastatina (10 a 40 mg) y el placebo. Los efectos del tratamiento a largo plazo con rosuvastatina en la función renal se evaluaron en los pacientes que recibieron tratamiento continuo por más de 96 semanas.
Criterios de elección de los pacientes. Se incluyeron en el estudio hombres y mujeres con hipercolesterolemia (familiar o no familiar), hipertrigliceridemia primaria o estados hiperlipémicos combinados. También, pacientes hipertensos o con otras patologías cardiovasculares, con diabetes controlada y pacientes con niveles de creatinina < 2.5 mg/dl, sin establecer límite de edad.
Métodos de laboratorio. Dos laboratorios centrales realizaron todos los análisis según métodos estandarizados. La evaluación con tiras reactivas urinarias se efectuó antes del comienzo del estudio y luego, en forma periódica, a lo largo del mismo. La positividad de la proteinuria se expresó con cruces y varió desde la ausencia hasta 4 cruces. La estimación de la frecuencia de aparición de proteinuria se basó en el porcentaje de pacientes que no presentaban cruces al comienzo del estudio y que, a lo largo del mismo, presentaron 2 o más. Una metodología similar se utilizó para la hematuria. En estos pacientes se midieron las proteínas urinarias totales, los niveles de albúmina y creatinina y se les realizó electroforesis urinaria. Se midieron los niveles de creatinina sérica, se calcularon los valores de depuración de creatinina y el índice de filtrado glomerular (IGF) mediante una fórmula que permite evaluar la magnitud del cambio en el IFG que acompaña a otro cambio determinado en el nivel de creatinina sérica.
Consideraciones estadísticas. La proporción de pacientes con proteinuria negativa al comienzo del estudio, que presentaron proteinuria en la última visita, se determinaron según el grupo de tratamiento al que pertenecían. Los cambios en el IFG se calcularon con la fórmula Modification of Diet in Renal Disease que se desarrolló para realizar este cálculo en pacientes con enfermedad renal crónica y que permite evaluar la magnitud del cambio en el IFG que acompaña a un cierto nivel de creatinina plasmática.
Resultados
Características al comienzo del estudio
La población en estudio tenía un promedio de 60 años y cantidad similar de hombres y mujeres. Un 20% de los pacientes presentaba diabetes; un 40%, enfermedad coronaria preexistente; 50%, hipertensión y más del 50%, función renal alterada. El IFG estimado resultó normal o disminuido en forma leve en el 70% de los pacientes y de disminución moderada a grave en el 30% restante.
Hallazgos en la orina
El porcentaje de pacientes con un determinado resultado en las tiras reactivas al comienzo del estudio fue similar al de la última visita, tanto para los que recibieron rosuvastatina como para los que recibieron otra estatina o placebo. El porcentaje de pacientes que presentó un aumento de la proteinuria o de la hematuria de valores no rastreables a 2 cruces o más fue, en general, similar en los grupos que recibieron tratamiento y en los que recibieron placebo. El análisis microscópico urinario y los resultados de la medición de mioglobina indicaron que la presencia de sangre en la orina analizada con tiras reactivas se debió a hematuria microscópica más que a mioglobinuria. La presencia conjunta de hematuria y proteinuria se observó en 0.1% de los pacientes que recibieron rosuvastatina en dosis de 40 mg, en 0.2% a los que se aplicó 20 mg y en 0.3% de los que se trataron con 40 mg. Ninguno de los pacientes que recibió rosuvastatina de 5 a 20 mg, placebo o las otras estatinas presentaron hematuria y proteinuria combinada. La determinación repetida de proteinuria por tiras reactivas reveló que muchos de los pacientes que presentaron positividad en una medición no la repitieron en las mediciones posteriores. El análisis cuantitativo de la proteinuria señaló que en los pacientes que presentaron 2 o más cruces la excreción urinaria fue aproximadamente de 600 mg/día. La electroforesis urinaria indicó que la mayoría de las proteínas excretadas tenían un peso molecular menor al de la albúmina, por lo que la etiología del trastorno se correlaciona con una alteración tubular más que glomerular.
Función renal
Niveles de creatinina sérica. Se compararon los niveles plasmáticos de creatinina al comienzo y al final del estudio entre los pacientes aleatorizados a recibir rosuvastatina, 5 a 40 mg/día; atorvastatina, 10 a 80 mg/día; simvastatina, 10 a 80 mg/día; pravastatina, 10 a 40 mg/día o placebo. Esto permitió la comparación de los efectos de las distintas estatinas en los niveles plasmáticos de creatinina en un período aproximado de 8 semanas. Los niveles plasmáticos de creatinina permanecieron sin cambios en todos los grupos de pacientes.
Cambios en el índice de filtrado glomerular durante el tratamiento con rosuvastatina. Se calculó el IFG al comienzo y al final del estudio en 10 000 pacientes que recibieron tratamiento con rosuvastatina en dosis de 5 a 40 mg por 3.8 años; 1 929 eran pacientes con diabetes. El IFG promedio aumentó 0.4 ml/min/1.73 m2 en los pacientes con diabetes y 2 ml/min/1.73 m2 en los pacientes sin diabetes. En el tratamiento a largo plazo con rosuvastatina, el promedio del IFG tendió a mantenerse sin cambios o a aumentar más que a descender, presentó un aumento de 1 ml/min/1.73 m2 en los pacientes con diabetes y de 5 ml/min/1.73 m2 en los no diabéticos. Aparentemente, estos cambios no se relacionaron con la dosis de rosuvastatina recibida. No se observaron cambios en el IFG promedio en los pacientes tratados con placebo. La comparación de los efectos de la rosusvastatina en el IFG expresó resultados similares entre los pacientes con y sin diabetes, y entre aquellos que presentaron proteinuria positiva al comienzo del estudio y los que presentaron proteinuria negativa.
Cambios en el IFG evaluado con tiras reactivas durante el tratamiento con rosuvastatina. El IFG permaneció sin cambios o presentó una tendencia al aumento en los pacientes que evidenciaron proteinuria positiva a lo largo del tratamiento.
Discusión
El hallazgo principal del presente análisis consiste en que no se observó una disminución progresiva de la función renal en pacientes que recibieron tratamiento a largo plazo con rosuvastatina. Los autores consideran que, a pesar de los puntos débiles del estudio –como su naturaleza retrospectiva y las limitaciones impuestas por el uso de los niveles de creatinina séricos como un índice de la función renal–, los efectos observados en el IFG respaldan la hipótesis de que las estatinas tienen un efecto renoprotector. Estos resultados coinciden con los obtenidos en estudios anteriores, tanto clínicos como investigaciones que utilizaron modelos animales. En estos estudios preclínicos, se detectó que las estatinas reducen la progresión de la enfermedad renal en pacientes con y sin diabetes. A pesar de que no se conocen los mecanismos subyacentes de esta acción de las estatinas, se ha postulado que este efecto renoprotector se ejercería mediante una disminución de la respuesta inflamatoria al daño renal parenquimatoso; esta hipótesis aún no ha sido probada.
Un pequeño porcentaje de los pacientes que recibieron rosuvastatina en este estudio presentó proteinuria y la evaluación sugirió la presencia de una anomalía tubular en el manejo renal de las proteínas, con una reducción de la reabsorción de las proteínas filtradas en forma normal. Es importante señalar que el efecto renoprotector de la rosuvastatina se observó con la dosis comúnmente utilizada de 10 mg. Los pacientes que recibieron esta dosis durante un período de, al menos, 96 semanas presentaron un aumento del IFG estimado de 5 ml/min/1.73 m2. Los cambios en el IFG resultaron de magnitud similar entre los pacientes que presentaron un IFG basal > 60 ml/min/1.73 m2 o < 60 ml/min/1.73 m2. Aunque el IFG permaneció sin cambios en el primer grupo, en el segundo se manifestó un incremento de 6 ml/min/1.73 m2.
Los autores concluyen señalando que estos hallazgos respaldan el concepto de que las estatinas poseen un efecto renoprotector, porque el IFG no disminuyó durante el tratamiento a largo plazo con rosuvastatina, aun en pacientes con enfermedad renal preexistente. A pesar de que este efecto aún no ha sido probado en estudios clínicos prospectivos, controlados y aleatorizados, la evidencia clínica disponible en la actualidad sugiere que el tratamiento hipolipemiante, al menos con algunas estatinas, es capaz de reducir tanto el riesgo cardiovascular como el renal.