Las convulsiones tónico clónicas que requieren tratamiento de emergencia constituyen un problema común en los niños y el estado epiléptico produce una significativa morbimortalidad. En general, las benzodiazepinas se utilizan como drogas de primera línea. El lorazepam endovenoso parece asociarse con menor depresión respiratoria y mayor duración de acción en comparación con el diazepam. Sin embargo, la colocación de una vía endovenosa puede ser difícil en niños pequeños o fuera del ámbito hospitalario.

En estos casos, el diazepam rectal constituye la droga de primera línea, con una efectividad del 60% a 80%, pero con un riesgo de recurrencia de las convulsiones (30%) y de depresión respiratoria. El diazepam rectal tiene buena absorción y un comienzo de acción rápido, pero se redistribuye rápidamente y puede acumularse con el uso de dosis repetidas.

El midazolam puede administrarse por vía intranasal, oral o sublingual. En forma intranasal es efectivo, pero pueden producirse fracasos terapéuticos en presencia de infecciones del tracto respiratorio superior; mientras que el uso de midazolam sublingual, si bien es efectivo, se ve limitado por la dificultad para abrir la boca durante el episodio convulsivo. El midazolam administrado por vía oral es bien absorbido y parece ser tan efectivo como el diazepam rectal para las convulsiones agudas, con buena eficacia en todos los grupos de edad. El objetivo de este estudio consistió en comparar la eficacia y seguridad del midazolam oral con el diazepam rectal para el tratamiento de las convulsiones agudas en los niños atendidos en la guardia.

Métodos

El estudio fue multicéntrico, controlado y aleatorizado. Se incluyeron los niños de 6 meses o más que concurrieron a las guardias de los hospitales participantes por presentar convulsiones tónico clónicas generalizadas y que no tenían una vía para la administración de drogas endovenosas. Para cada una de las instituciones participantes se seleccionaron al azar calendarios de tratamiento semanales con midazolam oral o diazepam rectal. Las dosis de midazolam oral y diazepam rectal se determinaron de acuerdo con la edad del niño y se calcularon sobre la base de una dosis estimada de 0.5 mg/kg, de la siguiente manera: 2.5 mg para los niños entre 6 y 12 meses; 5 mg para aquellos entre 1 y 4 años; 7.5 mg para aquellos entre 5 y 9 años y 10 mg para los de 10 años o más.

Esta estrategia terapéutica refleja la práctica clínica en el departamento de emergencias. La preparación endovenosa de midazolam se administró en la cavidad bucal entre la encía y las mejillas.
El principal criterio de valoración fue el éxito terapéutico definido por el cese de las convulsiones dentro de los 10 minutos de la administración de la droga, sin depresión respiratoria y sin aparición de otro episodio convulsivo dentro de 1 hora. En los casos de persistencia de la convulsión a los 10 minutos se administró lorazepam endovenoso (100 µg/kg) y cualquier medicación adicional de acuerdo con el protocolo de las instituciones participantes.

El requerimiento de lorazepam o de cualquier otra droga anticonvulsiva se consideró fracaso terapéutico. Se registró el momento de administración de todas las medicaciones y el comienzo y la finalización de los episodios convulsivos y, además, la saturación de oxígeno, la frecuencia respiratoria y las intervenciones de sostén a los 5, 15 y 40 minutos. También se registró el número de episodios convulsivos dentro de las primeras 6 y 24 horas. La duración de las convulsiones antes del ingreso al departamento de emergencias se determinó por el informe de los padres o cuidadores. Se definieron 4 categorías diagnósticas: convulsión febril (> 38ºC) sin tratamiento de base con drogas anticonvulsivas orales; convulsión febril con tratamiento de base; convulsiones sin fiebre y con tratamiento de base y otras.

En cuanto a la metodología estadística, se utilizó el método de regresión logística para el análisis multivariado de eficacia de los 2 grupos terapéuticos. Se calcularon el cociente de posibilidades (odds ratio [OR]) y el índice de riesgo (hazard ratio [HR]); se determinaron los intervalos de confianza del 95% (IC). El análisis se realizó por protocolo. El diseño del estudio permitió la incorporación de un paciente más de una vez.

Resultados

El período de estudio se extendió entre octubre de 2000 hasta febrero de 2004. Participaron 177 pacientes (55% varones) que presentaron 219 episodios convulsivos. La mediana de la edad al momento del episodio inicial fue de 3 años; tanto para el episodio inicial como para todos los restantes, la edad osciló entre 1 y 4 años. En 157 episodios (72%), los niños tenían antecedentes de convulsiones y 115 (53%) recibían tratamiento con drogas anticonvulsivantes. La temperatura al ingreso fue de 38º C o más en 77 (35%) episodios. En 68 de ellos (31%) se administró un tratamiento prehospitalario (diazepam rectal en 67, paraldehído rectal en 1).

En cuanto a las categorías diagnósticas, 56 pacientes (26%) presentaron convulsiones febriles sin terapia de base con drogas anticonvulsivantes; 22 (10%), convulsiones febriles y recibían tratamientos de base; 93 (42%), convulsiones sin fiebre con terapia de base y, dentro de la categoría otros, 24 niños no mostraban antecedentes de convulsiones o enfermedades subyacentes.

Ciento nueve episodios (92 iniciales) se trataron con midazolam oral y 110 (85 iniciales) con diazepam rectal. El éxito terapéutico fue mayor para los niños del grupo de midazolam (56%, 61 de 109) en comparación con el grupo de diazepam (27%, 30 de 110), porcentaje de diferencia del 29% (IC: 16 a 41). El análisis de los episodios iniciales solamente arrojó resultados similares. Para todos los episodios, luego del ajuste por centro médico, edad, diagnóstico de epilepsia, fiebre, uso de drogas antiepilépticas, tratamientos previos y duración de las convulsiones antes del tratamiento, en el análisis multivariado el midazolam oral fue más efectivo que el diazepam rectal (p < 0.001, OR: 4.1, IC: 2.2 a 7.6). Este resultado fue similar cuando se analizaron sólo los episodios iniciales (p = 0.008, OR: 3.5, IC: 1.8 a 7). Para todos los episodios, la mediana del tiempo para el cese de la convulsión luego del tratamiento fue de 8 minutos para el midazolam oral y de 15 minutos para el diazepam rectal (p = 0.01, HR: 0.7, IC: 0.5 a 0.9); mientras que para los episodios iniciales solamente, la mediana del tiempo fue de 10 minutos y 15 minutos, respectivamente (p = 0.03, HR: 0.7, IC: 0.5 a 0.96).

Cuando se consideraron todos los episodios, un mayor número de niños del grupo de midazolam en comparación con el grupo de diazepam cesaron sus convulsiones dentro de los 10 minutos de recibir la droga (p < 0.001). Tanto para los episodios totales como para los iniciales, menos pacientes en el grupo de midazolam requirieron la administración de lorazepam endovenoso. Hubo menor recurrencia de convulsiones dentro de la hora en el grupo de midazolam respecto del de diazepam (p = 0.02). La tasa de depresión respiratoria no difirió entre ambos grupos (para todos los episodios, 5% en el grupo de midazolam y 6% en el de diazepam; para los episodios iniciales solamente, 4% y 7%, respectivamente). De los 67 niños tratados con diazepam rectal antes del ingreso a la guardia, el 7% presentó depresión respiratoria.

Discusión

Comentan los autores que los resultados de su estudio indican que el midazolam oral es más efectivo que el diazepam rectal en el tratamiento de las convulsiones infantiles en el departamento de emergencias; sin mayor riesgo de depresión respiratoria. La frecuencia de depresión respiratoria encontrada en este ensayo (5.5%) fue inferior a la comunicada previamente (9%). Es necesaria la realización de estudios que determinen la eficacia y seguridad del uso de midazolam oral en ámbitos no hospitalarios y por personas sin entrenamiento.