La neutropenia es un efecto adverso grave de la quimioterapia porque predispone a la aparición de infecciones. La fiebre suele ser el primer y único síntoma sugestivo de infección y, por lo tanto, muy frecuentemente es necesario iniciar tratamiento empírico con antibióticos. De hecho se ha observado que este abordaje reduce de manera considerable la morbilidad y mortalidad de los pacientes. En general se utiliza un esquema que incluye un antibiótico beta lactámico y un aminoglucósido que brinda una cobertura rápida y un amplio poder bactericida. Sin embargo, en las últimas dos décadas, en pacientes con neutropenia febril se ha comenzado a utilizar ciprofloxacina, en forma aislada o en combinación con otros antibióticos. Este fármaco es eficaz contra patógenos grampositivos y gramnegativos, tiene menor riesgo de nefrotoxicidad y un buen perfil farmacocinético. Además, no son necesarias las evaluaciones de la droga en sangre y algunos estudios mostraron cierto efecto sinérgico cuando se lo utiliza en combinación con un beta lactámico. Esta observación motivó el interrogante de si, en estos pacientes, la combinación de un beta lactámico más ciprofloxacina (BL/C) sería superior a un beta lactámico más un aminoglucósido (BL/A). La mayoría de los estudios al respecto incluyó muestras pequeñas; por tal motivo, en esta oportunidad, los autores realizan un metaanálisis de trabajos clínicos controlados y aleatorizados (TCA) con la finalidad de contestar este interrogante.
Métodos
Se identificaron los estudios correspondientes a partir de bases de datos convencionales, hasta 2004. Sólo se incluyeron TCA que compararon las combinaciones mencionadas de fármacos en pacientes con neutropenia febril y que evaluaron la eficacia, mortalidad y toxicidad de ambos esquemas. Los estudios debían incluir pacientes internados –no ambulatorios– y considerados de bajo riesgo (con una neutropenia esperada de menos de 10 días, sin trasplante de médula ósea, sin síntomas graves de enfermedad subyacente, sin diarrea grave y con un puntaje inferior a 3 en la escala de Zubrod). Se excluyeron estudios que atendieron a parámetros farmacocinéticos o farmacodinámicos y aquellos en los que el tratamiento incluyó otros antibióticos.
Se tuvo en cuenta el año de publicación, el ámbito clínico, la población y el número de pacientes, los fármacos y la dosis, la mortalidad, la evolución clínica y la toxicidad. Los puntos principales de evaluación abarcaron el índice global de curación sin necesidad de modificaciones en el régimen inicial, la mortalidad de cualquier etiología y la interrupción del estudio por efectos adversos. Secundariamente se consideró la curación clínica en el subgrupo de pacientes con infecciones clínicas o microbiológicamente documentadas sin modificación del esquema original de terapia, la toxicidad global relacionada con los agentes en cuestión y la nefrotoxicidad.
Resultados
Entre 23 TCA identificados, 8 reunieron los criterios de inclusión. La calidad metodológica de un estudio fue alta (> 3 puntos), mientras que la de los 7 restantes fue baja (< 2 puntos). En conjunto, la calidad fue escasa (1.38 puntos en promedio en una escala de 0 a 5). Todos los pacientes evaluados tenían un recuento de neutrófilos por debajo de 1 x 109/l como consecuencia del tratamiento con citostáticos por neoplasias hematológicas, tumores sólidos o trasplante de médula ósea. La duración de la neutropenia difirió entre los estudios pero no se observó desequilibrio entre los grupos en relación con este parámetro, en cada trabajo en particular. No obstante, los datos no pudieron ser analizados en conjunto.
Los aminoglucósidos indicados fueron amikacina (3 estudios), gentamicina (2 estudios), netilmicina (2 estudios) y tobramicina (1 estudio), siempre administrados por vía intravenosa y con evaluación de la función renal.
En un trabajo se permitió el agregado de aciclovir y anfotericina B al esquema inicial sin que los autores lo consideraran una modificación; no obstante, el trabajo fue eliminado del análisis de curación clínica. Otro estudio también fue excluido de esta evaluación, por lo que en el modelo final se incluyeron 6 investigaciones. La utilización de combinaciones con ciprofloxacina se asoció con curación clínica comparable a la observada con combinaciones con aminoglucósidos (odds ratio [OR] de 1.32; p = 0.05). En cambio, ciprofloxacina se acompañó de mejor curación clínica respecto de aminoglucósidos en el análisis de sensibilidad de 4 estudios realizados en pacientes con riesgo moderado a alto (OR de 1.38; p = 0.04). Por su parte, un análisis de sensibilidad de 3 trabajos que incluyeron el mismo beta lactámico en ambos grupos de tratamiento mostró mejor curación clínica en relación con el empleo de esquemas combinados con ciprofloxacina (OR de 1.47;
p = de 0.02).
Ocho trabajos refirieron la mortalidad global durante el período de investigación pero 2 de ellos no brindaron información específica, por lo que se excluyeron del análisis. La combinación de BL/C se acompañó de una mortalidad de cualquier etiología semejante a la registrada en pacientes tratados con la combinación de BL/A (OR de 0.85; p = 0.49). Un análisis de subgrupo de 3 estudios que incluyeron el mismo beta lactámico en ambos grupos de tratamiento también reveló una mortalidad global similar en ambos grupos (OR de 0.88; p = 0.64).
Cinco estudios refirieron el índice de abandono por efectos adversos pero los mismos no se detallaron con precisión en 3 de ellos. La interrupción por efectos tóxicos fue similar con ambas combinaciones de fármacos (OR de 0.87; p = 0.51).
Las variables secundarias se presentaron en 5 trabajos. Una investigación sólo hizo mención a las septicemias y, por lo tanto, se excluyó del análisis. El estudio de las 4 investigaciones restantes y el análisis de sensibilidad de 3 trabajos en pacientes de riesgo alto a moderado tendieron a favorecer a los esquemas con ciprofloxacina en comparación con aquellos con aminoglucósidos (OR de 1.56, p = 0.03 para los 4 estudios y OR de 1.62, p = de 0.05 en el subgrupo de 3 estudios con pacientes de más riesgo). Por último, se observó menor nefrotoxicidad en los sujetos que recibieron BL/C respecto de los tratados con BL/A (OR de 0.30, p < 0.001).
Discusión
Los resultados de este metaanálisis indican que en pacientes internados con neutropenia febril, la combinación de BL/C es superior a BL/A en ciertas variables de evolución, por ejemplo en términos de nefrotoxicidad y al evaluar pacientes con riesgo algo más alto.
Algunas de las limitaciones del estudio incluyen el escaso número de TCA disponible para el análisis, la discrepancia en las definiciones de evolución de un trabajo a otro –un hecho que obligó a crear otros criterios de valoración– y la manera de referir la mortalidad (por episodio analizado y no por número de pacientes); este último aspecto, añaden los expertos, genera dificultades en el momento de la interpretación estadística. Además, la comparación entre ciprofloxacina y aminoglucósidos fue variable y no se utilizó el mismo beta lactámico en todos los ensayos. La dosis de la quinolona no fue homogénea (desde 400 mg hasta 1 200 mg por día). Por último, señalan los autores, cabe mencionar que 5 de los 8 TCA incluidos se realizaron hace más de 10 años, período en el cual los gérmenes gramnegativos eran más susceptibles que en la actualidad a las quinolonas. De hecho, el mayor empleo de estos antibióticos en la última década se asoció con un incremento sustancial de la resistencia intrahospitalaria entre bacterias gramnegativas; es por ello que las últimas recomendaciones de la Infectious Diseases Society of America y del Infectious Diseases Working Party de la German Society of Hematology and Oncology recomiendan que en el tratamiento empírico de pacientes con neutropenia febril se considere el patrón de resistencia local. Los resultados del presente análisis deben interpretarse en este contexto.
Los efectos beneficiosos observados en este trabajo no deberían aplicarse a pacientes neutropénicos que recibieron terapia preventiva anterior con quinolonas. La posibilidad de aparición de resistencia y los costos son 2 aspectos fundamentales en el momento de elegir entre un esquema de BL/A o BL/C. Aunque todavía no hay información al respecto, el costo de la última combinación es sustancialmente inferior cuando los fármacos se administran por vía oral en pacientes neutropénicos de bajo riesgo. Por lo tanto, la combinación de BL/C podría considerarse una alternativa de terapia para pacientes internados con neutropenia febril que no recibieron quinolonas profilácticamente con anterioridad y en ámbitos en los cuales la resistencia a estos fármacos no es un fenómeno habitual. Los resultados del presente metaanálisis muestran que esta combinación es tan eficaz como el tratamiento con BL/A; sin embargo, concluyen los autores, se asocia con menos toxicidad nefrológica.