Introducción
La mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2 tienen sobrepeso o son obesos. El riesgo de presentar diabetes tipo 2 aumenta con la obesidad, y los pacientes obesos y diabéticos tienen mayor prevalencia de factores de riesgo cardiovascular, tales como resistencia a la insulina, hipertensión y dislipemia: combinación de síntomas que se conoce como síndrome metabólico. Dicho síndrome explica la elevada morbilidad y mortalidad en esta población. Se ha visto que la pérdida de peso tiene efectos beneficiosos sobre la función sistólica del ventrículo izquierdo y sobre la hipertensión; además desciende el nivel de lípidos en sangre y, por lo tanto, el riesgo de enfermedad coronaria. El control del peso parece esencial en el tratamiento de individuos con diabetes tipo 2.
La adiponectina, una citoquina producida por las células del tejido adiposo, tiene un papel importante en la fisiopatología del síndrome metabólico y de la enfermedad cardiovascular. En estudios en el hombre, los niveles plasmáticos de adiponectina se asocian fuertemente y en forma inversa con el índice de masa corporal (IMC), circunferencia de cintura, glucemia en ayunas, insulina, triglicéridos y presión arterial mientras que se relacionan positivamente con el colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad (HDLc). En sujetos con obesidad, diabetes tipo 2, dislipemia y enfermedad coronaria se constató descenso de la concentración de adiponectina. Asimismo, investigaciones recientes revelaron que el nivel de esta citoquina puede incrementarse mediante la reducción de peso. Sin embargo, sólo unos pocos trabajos evaluaron el efecto del descenso moderado de peso sobre este parámetro. La sibutramina, recuerdan los autores, es un inhibidor de la recaptación de noradrenalina y serotonina, que disminuye el peso corporal y mejora la resistencia a la insulina en pacientes obesos y diabéticos. Una investigación reciente mostró que el tratamiento con este agente se acompañaba de una disminución moderada de peso (-5.4%); inducía, además, una elevación considerable en los niveles de adiponectina. Otro trabajo, en cambio, no pudo confirmar estas modificaciones. No obstante, señalan los autores, ninguno de los estudios fue aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo. En esta oportunidad, los especialistas evaluaron el efecto del tratamiento con sibutramina durante 6 meses sobre la reducción del peso, la resistencia a la insulina y los niveles séricos de adiponectina en pacientes obesos y con diabetes estable tipo 2.
Materiales y métodos
El estudio fue de diseño aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, y se llevó a cabo en 48 individuos obesos y diabéticos. Los participantes debían tener entre 30 y 75 años, un IMC de más de 27 kg/m2 y diabetes tipo 2 diagnosticada según criterios de la American Diabetes Association de 1997. Todos recibían tratamiento estable con agentes hipoglucemiantes orales en los últimos 3 meses y no referían modificaciones en el peso superiores a los 3 kg en el mismo período. Se excluyeron enfermos hipertensos o tratados con drogas hipolipemiantes o con obesidad secundaria a otros trastornos endocrinológicos. Tampoco se incluyeron mujeres embarazadas o en lactación, ni pacientes con insuficiencia renal o hepática o antecedente de accidente cerebrovascular, neoplasia, patología pulmonar o en tratamiento con drogas que pudieran afectar el peso, tales como agentes anorexígenos, laxantes, esteroides orales, betaagonistas, antipsicóticos o medicación tiroidea. No se incluyeron enfermos tratados previamente con orlistat o sometidos a cirugía por obesidad. Un grupo de 24 enfermos recibió sibutramina en dosis de 15 mg una vez por día durante 6 meses mientras que otro grupo de igual número recibió placebo. Quince participantes en cada grupo fueron sometidos a una prueba de ingesta y a la prueba de supresión con insulina antes y después del tratamiento.
La dieta de evaluación fue similar a la establecida por la American Heart Association, Step 1, con un aporte de 15% de proteínas; 33% de grasas y 52% de carbohidratos; isocalórica (30 kcal/kg/día) para lograr y mantener el peso deseado.
La resistencia a la disponibilidad de glucosa mediada por insulina se determinó con una modificación de la prueba de supresión de insulina. Se realizó una infusión continua con somatostatina, 350 µg/h en una solución de albúmina humana al 2.5% con bomba de infusión Harvard, de manera de inhibir la producción endógena de insulina.
Simultáneamente se infundió glucosa e insulina en dosis de 240 mg/m2/min y 25 mU/m2/min, respectivamente. Inmediatamente después y en forma seriada hasta los 180 minutos posteriores se tomaron muestras de sangre para conocer los niveles de glucemia e insulina. Las concentraciones de insulina y glucosa alcanzaron la meseta a los 60 y 120 minutos, respectivamente. La glucemia promedio a los 150, 160, 170 y 180 minutos se definió como la concentración de equilibrio de glucosa (steady-state plasma glucose, SSPG). Los correspondientes valores de insulina se definieron como la concentración de equilibrio de la insulina plasmática (steady-state plasma insulin, SSPI). Debido a que los valores de SSPI fueron similares, la SSPG brinda una medición de la disponibilidad de glucosa mediada por insulina.
Se valoró en sangre el nivel de péptido C, hemoglobina glucosilada (HbA1c), urea, creatinina, aspartato aminotransferasa, alanino aminotransferasa, perfil de lípidos, proteína C-reactiva (PCR) y adiponectina.
Resultados
Las características demográficas, parámetros basales de laboratorio y niveles de PCR y adiponectina no difirieron entre los grupos. Tampoco se registraron diferencias en la SSPG y SSPI durante la prueba de supresión de insulina.
Se registraron descensos significativos en el peso corporal y en el IMC luego de 6 meses de tratamiento con sibutramina. En cambio, la relación entre circunferencia de cintura y cadera, la presión arterial, la frecuencia cardíaca y el metabolismo de glucosa y lípidos no se modificaron. El nivel de PCR y de adiponectina se mantuvo constante a lo largo de los 6 meses de estudio en ambos grupos.
El valor de SSPG se redujo considerablemente en sujetos que recibieron sibutramina, con concentraciones similares de SSPI. La disminución de SSPG se correlacionó significativamente con la modificación en el peso corporal en el grupo asignado a sibutramina. En cambio, no se constataron correlaciones sustanciales con los cambios en la concentración de adiponectina, SSPG y peso corporal.
Discusión
En este estudio sólo se constató una reducción promedio del peso de 2.4 kg (-2.9%) en pacientes que recibieron sibutramina, una modificación inferior a la registrada en estudios previos. Además de las diferencias en peso basal, características étnicas y período de tratamiento se refirió que la pérdida de peso en pacientes obesos y diabéticos es inferior a la que se logra en personas no diabéticas, por motivos que aún no se comprenden por completo.
El tratamiento con sibutramina, en cambio, atenuó considerablemente la resistencia a la insulina, en paralelo con la reducción de peso lograda. Este fenómeno indicaría que la magnitud del descenso del peso es un determinante principal en la mejoría metabólica en pacientes obesos con diabetes tipo 2. Los niveles de adiponectina, en cambio, no se modificaron en estos individuos, a pesar de la disminución del peso corporal. La falta de coincidencia con estudios previos tal vez obedezca a que se requiere un descenso más marcado del peso para que se modifiquen los niveles de adiponectina. Asimismo, a pesar de la mejoría en la sensibilidad a la insulina no se registraron cambios sustanciales en los niveles de glucemia o insulina en ayunas.
Los autores recuerdan que la PCR es un marcador de inflamación de bajo grado, fuertemente asociado con aterosclerosis. Los niveles de PCR descienden en pacientes que logran una reducción del peso por métodos no farmacológicos. En este estudio, la concentración de PCR se mantuvo sin cambios en enfermos tratados con sibutramina.
En resumen, afirman los especialistas, los hallazgos de esta investigación demuestran que la sibutramina reduce el peso corporal y aumenta la sensibilidad a la insulina sin que se modifique la concentración de adiponectina en pacientes obesos con diabetes tipo 2. Aún se desconoce si la magnitud del descenso del peso es un determinante principal de los niveles de adiponectina en suero y si, en el hombre, este parámetro es independiente de la resistencia a la insulina. La investigación futura deberá dilucidar la interacción entre estas dos variables y el efecto del tratamiento sobre cada una de ellas.