La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad de las arteriolas pulmonares caracterizada por proliferación y remodelado. Produce un aumento progresivo de la resistencia vascular pulmonar y, finalmente, insuficiencia ventricular derecha y muerte.1 La HAP, según la definición del registro de los National Institutes of Health de los EEUU, es una presión media de la arteria pulmonar de más de 25 mm Hg en reposo, o 30 mm Hg durante el esfuerzo. Se la considera primaria cuando no hay cardiopatía, enfermedad tromboembólica crónica, trastorno pulmonar subyacente u otras causas secundarias.2
Hasta la década pasada, la HAP se consideraba un trastorno rápidamente progresivo, que llevaba a la insuficiencia cardíaca derecha y la muerte en una mediana de 2,8 años desde el diagnóstico. Un mejor conocimiento de la fisiopatología de la HAP introdujo nuevas opciones terapéuticas, como las prostaciclinas, los bloqueadores de los receptores de la endotelina y el óxido nítrico, que mejoraron considerablemente la supervivencia en estos pacientes. Además, con el descubrimiento reciente de mutaciones en la zona codificadora del gen para el receptor 2 de la proteína morfogénica ósea (Bone morphogenetic protein receptor 2,  BMPR2) en familias con HAP primaria, puede eventualmente haber nuevos tratamientos dirigidos hacia la patogenia subyacente a nivel molecular.3

Epidemiología, evolución natural y supervivencia

Se calcula que la frecuencia de la HAP primaria en la población general es de 1-2 casos en un millón y hay el doble de pacientes mujeres que de varones. La enfermedad puede aparecer a cualquier edad, pero es más frecuente en la tercera década de la vida en las mujeres y en la cuarta década en los hombres, con una media de edad al diagnóstico de 36.4 años. El tiempo medio desde el comienzo de los síntomas hasta el diagnóstico es de 2 años y el intervalo es menor en los pacientes con antecedentes familiares de HAP primaria.4 Con los nuevos enfoques terapéuticos las tasas actuariales de supervivencia son del 68-77%, 40-56% y 22-38% al año, a los 3 y a los 5 años, respectivamente.5 Estos estudios también mostraron que un mal pronóstico se asociaba con antecedentes de insuficiencia cardíaca derecha, clase funcional III o IV de la New York Heart Association (NYHA), aumento de la presión auricular derecha, disminución del gasto cardíaco, aumento de la resistencia vascular pulmonar, o baja saturación de oxígeno venoso mixto.

Etiología y tipos de HAP

La siguiente es una clasificación diagnóstica de la HAP

- Idiopática

- Familiar

- Asociada con cardiopatías congénitas con aumento del flujo sanguíneo pulmonar.

- Asociada con patologías adquiridas del corazón izquierdo.

- Asociada con enfermedades pulmonares

- Secundaria a trombosis crónica o episodios embólicos.4

Diversos factores de riesgo predisponen al desarrollo de HAP; especialmente los anorexígenos. Se vinculó al fumarato de aminorex con una epidemia de HAP en Suiza, Alemania y Austria a fines de la década de 1960 y la incidencia de HAP disminuyó.cuando se retiró este fármaco La administración generalizada reciente de fenfluramina y sus derivados en Europa produjo un aumento de los casos de HAP.6 Además, ciertas enfermedades, como la infección por VIH, la cirrosis con hipertensión portal y las colagenopatías, predisponen a la HAP.7

Fisiopatología

Genética

El estudio de las familias afectadas por HAP primaria condujo al descubrimiento de BMPR2 como un gen primario para la HAP familiar en el cromosoma 2q33. BMPR2 es una proteína de la superfamilia del factor de crecimiento tumoral beta (Tumor Growth Factor-beta, TGF-beta) que se une a las citocinas, incluso la proteína morfogénica ósea, la activina, la inhibina y el factor de diferenciación del crecimiento.8 Se hallan mutaciones heterogéneas de la línea germinal en BMPR2 en alrededor del 50% de los casos de HAP familiar y en el 26% de los casos esporádicos.

Atkinson y colegas,9 hallaron una menor expresión de células endoteliales de BMPR2 en pacientes con HAP primaria que en controles sanos. Puesto que los receptores TGF-beta participan en la proliferación y la apoptosis celular, una disminución de las señales de la proteína morfogénica ósea podría producir la pérdida de los mecanismos antiproliferativos o apoptóticos en la circulación pulmonar.

Se propuso una teoría “ de doble entrada” en la que una persona susceptible con una mutación BMPR2 necesitaría otras agresiones para manifestar la enfermedad.

Disfunción endotelial

Hace tiempo que se cree que el desequilibrio entre vasodilatadores y vasoconstrictores tiene una función clave en el desarrollo de la HAP primaria. Un estudio inicial mostró aumento de la producción de tromboxano, un Vasoconstrictor, y disminución de la formación de prostaciclina, un vasodilatador, en los pacientes con HAP primaria.10 Un estudio ulterior halló una menor expresión de prostaciclina sintasa en las arteriolas pulmonares en los pacientes con HAP primaria que en los controles.11 Los pacientes con HAP primaria tienen una disminución importante de la producción de la sintasa óxido nítrico endotelial (eNOS), la enzima constitutiva que produce el óxido nítrico.1

Existen evidencias de la presencia de un estrés oxidativo demostrado por el aumento de bases oxidadas del ADN,12 así como de los productos de peroxidación lipídica,13 en los pacientes con severa hipertensión pulmonar. Es probable que este estrés oxidativo juegue un papel de inhibición sobre la vía del óxido nítrico.

Serotonina

Almacenada principalmente en las plaquetas, la serotonina se asocia con vasoconstricción pulmonar y proliferación de las células del músculo liso. Las concentraciones plasmáticas de serotonina son mayores que lo normal en la HAP primaria, posiblemente debido al procesamiento y almacenamiento anormal de las plaquetas. La hipoxia y los anorexígenos pueden aumentar la expresión de serotonina y servir y aumentan la proliferación del músculo liso vascular.15

Canales de potasio dependientes del voltaje

El calcio intracelular favorece la contracción de las células del músculo liso de las arterias pulmonares y estimula la hipertrofia de estas células. Los canales de potasio dependientes del voltaje controlan el potencial de membrana y la liberación de calcio a través de los canales dependientes del voltaje del sarcolema. Este mecanismo está afectado en la HAP primaria, al menos en parte por disminución del ARNm para estos canales.16

Cuadro clínico y diagnóstico

La disnea es el síntoma inicial en el 60% de los pacientes. Los hallazgos físicos son más frecuentes a medida que se desarrolla la insuficiencia cardíaca derecha. En la auscultación se puede hallar aumento del componente pulmonar (P2), ritmo de galope derecho (S3 or S4), o insuficiencia tricuspídea.1 La radiografía de tórax muestra los signos típicos de la hipertensión pulmonar, con agrandamiento de las arterias pulmonares principales, dilatación auriculoventricular derecha y campos pulmonares claros.  (Figura 1).

Figura 1. A: Radiografía de tórax de un paciente con HAP primaria que muestra cardiomegalia por agrandamiento auriculoventricular derecho y campos pulmonares claros. B: Radiografía de tórax normal.

La prueba de la caminata de 6 minutos es un método habitual para evaluar el rendimiento con el ejercicio, la respuesta al tratamiento y el pronóstico. Se demostró que la distancia caminada durante la prueba de los 6 minutos disminuía significativamente en proporción a la gravedad de la clase funcional de NYHA en los pacientes con HAP primaria y que la distancia que caminaban en 6 minutos se relacionaba significativamente con el gasto cardíaco basal, la resistencia pulmonar total y la presión media de la aurícula derecha. Esta prueba se correlaciona concluyentemente con el VO2 máximo, el pulso de oxígeno, y el declive VE-VCO2 determinados por la prueba de ejercicio máximo. La prueba de la caminata de6 minutos es el método más empleado en ensayos clínicos para comparar la eficacia entre los tratamientos.16 La ecocardiografía Doppler es la mejor prueba no invasora para la detección y el seguimiento de la HAP primaria, ya que evalúa la función y el tamaño del ventrículo derecho, el gasto cardíaco y la presión sistólica de la arteria pulmonar mediante la velocidad del chorro de la insuficiencia tricuspídea. Las ecocardiografía puede detectar las cardiopatías valvulares, la congénitas y las del ventrículo izquierdo se por.1

La tomografía computarizada (TC) torácica con imágenes de alta resolución es útil para descartar enfermedad intersticial pulmonar oculta y fibrosis mediastínica cuando las pruebas funcionales pulmonares y la radiografía de tórax no son diagnósticas.17 En la
Figura 2: se resumen los diferentes métodos diagnósticos.

Figura 2. Algorritmo para el diagnóstico de HAP.  HPP: hipertensión pulmonar primaria.

Tratamiento

Medidas generales

Se recomienda extremada cautela con respecto a la actividad física para los
pacientes con HAP avanzada y síntomas de mareos o disnea intensa, porque estos pacientes tienen mayor riesgo de síncope potencialmente mortal.
Los pacientes con hipoxemia crónica por disminución del gasto cardíaco o con cortocircuito derecha-izquierda por una cardiopatía congénita necesitan oxígeno complementario, incluso oxígenoterapia ambulatoria para mantener la saturación de oxígeno arterial por encima del 90%.18

El embarazo y el parto aumentan la exigencia sobre el sistema cardiopulmonar, por lo que están contraindicados en las pacientes con hipertensión pulmonar. Por consiguiente, siempre se recomienda anticoncepción segura y eficaz para las mujeres en edad fértil con esta enfermedad.18

En los pacientes con insuficiencia cardíaca derecha, la administración de diuréticos disminuye la precarga del ventrículo derecho y produce una intensa mejoría.19 Puesto que en la hipertensión pulmonar se demostró la activación neurohormonal simpática, la digoxina puede ser valiosa debido a sus propiedades simpaticolíticas. La mayor utilidad de la digoxina es para tratar la HAP con fibrilación auricular intermitente o crónica.
Los anticoagulantes están indicados para prevenir la trombosis in situ.

Prostaglandina I2 (prostaciclina)

El tratamiento actual de la HAP se centra en aumentar las vías del óxido nítrico y la prostaciclina, así como inhibir la vía de la endotelina (Figura 3).

Figura 3. Muestra las tres vías principales que intervienen en la proliferación y contracción anormal de las células del músculo liso de la arteria pulmonar en los pacientes con HAP. Estas vías corresponden a importantes objetivos terapéuticos en esta enfermedad, como los antagonistas de los receptores de la endotelina, el óxido nítrico, los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 y los agentes tipo prostaciclina. Las flechas verdes indican las vías que producen vasodilatación y antiproliferación y las flechas rojas indican la vía de la endotelina que produce vasoconstricción y proliferación. Las flechas azules indican los agentes terapéuticos que actúan sobre las moléculas específicas.

FDE: fosfodiesterasa; AMPc: adenosina monofosfato cíclico; GMPc: monofosfato de guanosina cíclico; GTP: guanosina 5-trifosfato; AA: ácido araquidónicoa; eNOS: óxido nítrico sintasa endotelial.

Tanto las células endoteliales como las células del músculo liso de la vasculatura producen prostaciclina. Ësta causa vasodilatación y es un fuerte inhibidor de la agregación plaquetaria al aumentar las concentraciones de adenosina monofosfato cíclico (AMPc) a través de la activación de la adenilato ciclasa.20 Muchos estudios documentaron que con la administración de la prostaciclina (conocida como epoprostenol) intravenoso a pacientes con HAP mejoran la tolerancia al ejercicio, los parámetros hemodinámicos y la supervivencia. Barst y colegas comunicaron una supervivencia a 1 año, 3 años y 5 años con epoprostenol del 87%, 63% y 54%, respectivamente.21 Sitbon et al. efectuaron seguimientos prolongados de 90 meses con una supervivencia del 50%. El factor más importante asociado con la supervivencia fue la clase funcional de NYHA (Figura 4).22

Figura 4. La supervivencia de pacientes con HAP primaria tratados con epoprostenol depende de la gravedad inicial de la clase funcional de NYHA . Fuente Barst et al.21

El epoprostenol intravenoso evitó la necesidad de trasplante pulmonar en pacientes con enfermedad grave. Un relevamiento en los Estados Unidos indicó que más de dos tercios de los pacientes tratados con epoprostenol habían mejorado lo suficiente como para poder excluirlos de la lista de espera para trasplante pulmonar.23

El fundamento de administrar prostaciclina se halla en 4 estudios clínicos controlados, todos los cuales mostraron mejoría en la prueba de la caminata de 6 minutos (Figura 5).24-28 El estudio más grande, que incorporó a 470 pacientes de 24 centros en los EEUU y de 16 centros del resto del mundo, empleó treprostinil, un análogo de la prostaciclina.24 Tras 12 semanas de tratamiento, la capacidad de ejercicio mejoró con treprostinil y no cambió con placebo. La diferencia entre los grupos terapéuticos en la mediana de la distancia caminada en los seis minutos fue de 16 m (p =0.006) (Figura 5)

Figura 5. Mejoría en la prueba de los  6 minutos de caminata (los valores se expresan en metros)en relación al placebo en 4 estudios controlados aleatorios. La cantidad de participantes en cada prueba se indica arriba de las barras. Estudio aleatorio con Iloprost en aerosolt (Aerosolised Iloprost Randomized Study, AIR); Ensayo europeo de hipertensión pulmonar arterial y Beraprost (Arterial Pulmonary Hypertension And Beraprost European Trial, ALPHABET). Fuente Gallié N, et al.28

Antagonistas de los receptores de la endotelina 1

Se efectuaron tres ensayos controlados aleatorios con antagonistas de los receptores de endotelina-1  en pacientes con HAP.29-31 En dos de estos ensayos se evaluó el doble antagonista de los receptoresXXX de endotelina-1, que es activo por vía oral bosentan en paciente con HAP y se halló mejoría en la capacidad de ejercicio, la clase funcional, la hemodinamia, las variables ecocardiográficas y Doppler yel tiempo hasta el agravamiento clínico. La Figura 6 muestra los cambios en la prueba de los 6 minutos de caminata  en relación con el  placebo. El tercer ensayo empleó sitaxsentan, un antagonista selectivo de los receptores de endotelina-A receptor activo por vía oral y también se demostró
mejoría en la capacidad de ejercicio, la hemodinamia y las complicaciones clínicas  (Figura 6).

Figura 6. Mejoría en la prueba de la caminata de 6 minutos (los valores se  expresan en metros) en relación con el placebo en 3 estudios controlados aleatorios. La cantidad de participantes en cada prueba se indica arriba de las barras. Ensayo aleatorio de Bosentan sobre tratamiento antagonista de endotelina para la hipertensión pulmonar (Bosentan Randomized Trial of Endothelin Antagonist Therapy for Pulmonary Hypertension BREATHE-1); Estudio sobre Sitasextan para mejorar el deterioro en el ejercicio (Sitaxsentan to Relieve Impaired Exercise study STRIDE-1:). Fuente Gallié N, et al.28

Vía del óxido nítrico e inhibidores de la fosfodiesterasa en la hipertensión arterial pulmonar.

El óxido nítrico (ON) es producido en forma constitutiva en el pulmón por las ON sintasas. El endotelio vascular y los epitelios de las vías respiratorias son las principales fuentes celulares de producción de ON pulmonar. La producción local de ON regula la perfusión pulmonar y depende de la ventilación alveolar para asegurar una distribución optimizada de la ventilación/perfusión.32 La vía común de señales de los vasodilatores endógenos, como el ON, las prostaglandinas y los péptidos natriuréticos, compromete los nucleótidos cíclicos (AMPc y GMPc) . Estos segundos mensajeros se producen principalmente por activación de la adenilato-ciclasa (AC) y la guanilato-ciclasa (GC). Las fosfodiesterasas (FDE) son una superfamilia de enzimas que inactivan a AMPc and GMPc, con diferente distribución tisular y especificidades de sustrato.33 Los inhibidores de la FDE regulan diferencialmente los niveles de AMPc y GMPc, según su perfil de  selectividad. Por lo tanto, podrían ser herramientas terapéuticas para aumentar y  prolongar los efectos vasculares relacionados con los prostanoides y el ON.

Sildenafil. El sildenafil oral33 facilitó a los pacientes con el síndrome de dificultad respiratoria del adulto dejar el tratamiento crónico con ON. En los pacientes con HAP grave y en aumento a pesar del tratamiento con prostanoides, el tratamiento complementario prolongado con sildenafil oral mejoró la capacidad de ejercicio y la hemodinamia pulmonar. La combinación de prostanoides y sildenafil podría ser un concepto interesante para el tratamiento a futuro de la HAP. Se publicaron numerosos informes de ensayos no controlados sobre la administración breve o prolongada de sildenafil en la HAP.33-36  Éstos comparan el impacto a corto plazo entre tres diferentes inhibidores de la fosfodiesterasa-5 (PDE5) (sildenafil, vardenafil y tadalafil), sobre la hemodinamia pulmonar y sistémica y los parámetros del intercambio gaseoso en 60 pacientes con hipertensión arterial pulmonar que fueron asignados aleatoriamente a uno de estos fármacos. Los tres inhibidores de la FDE5 produjeron vasorrelajación pulmonar significativa. Sildenafil y tadalafil, pero no vardenafil, disminuyeron significativa el cociente resistencia vascular pulmonar a sistémica, pero sólo con sildenafil se observó una mejoría significativa de la oxigenación arterial.

Trasplante pulmonar

Los resultados de un trasplante pulmonar en  pacientes con hipertensión pulmonar son semejantes tras un trasplante pulmonar único o doble. Estos resultados avalan la preferencia cautelosa por el trasplante de un solo pulmón para la hipertensión pulmonar.37 La escasez actual de donantes de órganos, unida a una tasa de supervivencia a 5 años de solo el 50% descarta la inclusión sistemática para trasplante de pulmón o corazón-pulmón de los pacientes con hipertensión pulmonar primaria. Por lo tanto, se acepta generalmente que se debe reservar el trasplante pulmonar para aquellos pacientes con hipertensión pulmonar primaria que no responden al tratamiento médico óptimo. Los resultados actuales sugieren que ese subgrupo de pacientes son los que permanecen en la clase funcional III o IV de NYHA o los que no lograron un descenso del 30%, en relación a la basal en la resistencia pulmonar total después de tres meses con tratamiento con PGI220

Conclusiones

Históricamente, las opciones terapéuticas para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar han sido limitadas. Los adelantos recientes en nuestra comprensión de los posibles mecanismos fisiopatológicos y moleculares de la hipertensión arterial pulmonar, que llevaron al desarrollo de nuevos tratamientos farmacológicos, proporcionan renovadas esperanzas tanto a los pacientes como a sus médicos.

El enfoque inicial sugerido, ante el diagnóstico de HAP, es tratar a los pacientes con anticoagulantes orales (si no hay contraindicación), diuréticos (en los casos de retención de líquidos) y aporte complementario de oxígeno (en los casos de hipoxemia) aunque no hay estudios controlados aleatorios con estos fármacos. Posteriormente se debe derivar al paciente a un centro experto en pruebas de vasorreactividad y tratamiento de las enfermedades vasculares pulmonares.

Las pruebas de vasorreactividad aguda se deben realizar en todos los pacientes con HAP. Los pacientes vasorreactivos, deben recibir dosis óptimamente toleradas de bloqueadores de los canales de calcio. Los pacientes que no responden a la pruebas de vasorreactividad aguda o los que responden, pero permanecen en la clase funcional III de NYHA, se deben considerar candidatos para tratamiento con un antagonista de los receptores de la endotelina o un prostanoide.

El eje NO/cGMP constituye un mecanismo de señales fundamental para la circulación pulmonar. Las fosfodiesterasas, como reguladoras de la respuesta del segundo mensajero al ON endógeno, tienen así un gran potencial terapéutico para el tratamiento de los trastornos circulatorios pulmonares. Entre los inhibidores de la FDE disponibles, sildenafil es un fármaco muy promisorio para la vasodilatación pulmonar y la antirremodelación a largo plazo de la vasculatura pulmonar en los pacientes con HAP.
Existe escasa exploración respecto a la participación de un estrés oxidativo en los pacientes con HAP. Los trabajos publicados confirman que dicho estrés oxidativo se halla presente y podría contribuir a la inhibición de la vía del NO. Esta área de investigación debería extenderse a estudios clínicos con el empleo de antioxidantes en estos pacientes.