Para muchos pacientes la efectividad de los tratamientos actuales para el trastorno bipolar no es óptima. Aunque el litio, el ácido valproico y la olanzapina –los tratamientos comprobados para la manía aguda– muestran eficacia similar, los ensayos clínicos informan un índice de no respuesta de hasta 50% con estos agentes.

Los antipsicóticos son usados comúnmente para el tratamiento inicial de la manía aguda, tanto en monoterapia como junto a los estabilizadores del estado de ánimo. En la manía aguda, los antipsicóticos típicos muestran eficacia similar al litio, pero tienen un comienzo de acción mas rápido y parecen más efectivos en el tratamiento de la agitación psicomotriz. Los antipsicóticos atípicos disponibles están asociados con efectos adversos no deseables, como aumento de peso, hiperprolactinemia, prolongación del intervalo QTc, hiperglucemia y dislipidemia.

El aripiprazol es un antipsicótico nuevo; es un agonista parcial de los receptores D2 de la dopamina y de los receptores 5-HT1a de la serotonina y antagonista de los receptores 5-HT2a de la serotonina. En estudios aleatorizados controlados con placebo, los pacientes que experimentaban recurrencia aguda de esquizofrenia o de trastorno esquizoafectivo, el aripiprazol mejoró los síntomas positivos y negativos y demostró un perfil favorable de seguridad y tolerabilidad. El objetivo de este estudio fue evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad del aripiprazol para el tratamiento de pacientes con episodio de manía o mixto del trastorno bipolar tipo 1.

Métodos

Para este estudio multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego, de 3 semanas de duración se reclutaron 262 pacientes con trastorno bipolar tipo 1 en fase maníaca o mixta, los cuales recibieron 30 mg/d de aripiprazol (con posibilidad de reducirlos a 15 mg/d si era necesario para que lo tolerasen) o placebo. Los pacientes permanecieron internados en un hospital por dos semanas. La medida de eficacia primaria fue el cambio promedio desde el comienzo en el resultado total de la escala de manía de Young, la respuesta fue definida como un descenso en el puntaje final de más de 50%.

Resultados

De los 262 pacientes incorporados, 130 recibieron aripiprazol y 132 placebo. Del total, 8 (3, aripiprazol, y 5, placebo) fueron excluidos debido a que no tomaron la medicación. Del total, 82 (31%) pacientes completaron las 3 semanas de tratamiento. El índice de cumplimiento fue significativamente mayor con aripiprazol que con placebo (41% versus 21%, respectivamente). La dosis media de aripiprazol al final del ensayo fue de 27.9 mg diarios. El número de pacientes que necesitaron tratamiento adicional con lorazepam fue comparable en los dos grupos de tratamiento.

El aripiprazol produjo mejoramiento significativo en los resultados finales de la escala de manía de Young desde el comienzo hasta el final del tratamiento, en comparación con el placebo. Los índices de respuesta fueron significativamente mayores con aripiprazol que con placebo. El aripiprazol produjo mejorías significativamente mayores en el puntaje de gravedad de la enfermedad (manía) comparado con el placebo.

En total, 27 (11%) de los 254 pacientes disponibles para el análisis de seguridad interrumpieron el tratamiento por efectos adversos, 13 en el grupo placebo y 14 en el de aripiprazol. De todos, sólo hubo 11 efectos adversos serios experimentados por 8 pacientes (3%). Los efectos adversos informados en el grupo de pacientes tratados con aripiprazol fueron reacciones maníacas (n = 3), descompensación psiquiátrica, sobredosis de sedantes, hipertensión. En el grupo placebo se informó agitación, lesiones accidentales, dolor de pecho, síncope y urticaria. La mayoría de los efectos adversos tuvieron lugar durante la primera semana.

Los síntomas extrapiramidales más comunes fueron acatisia y temblor, con el aripiprazol, y temblor y síndrome extrapiramidal con el placebo.

Todos los pacientes presentaron una leve reducción en el peso corporal a lo largo del estudio. No hubo diferencias significativas con respecto al peso corporal entre los dos grupos.

Los valores medios de prolactina estaban dentro de los límites normales para todos los pacientes que recibían tratamiento con placebo y para los pacientes de sexo masculino que recibieron tratamiento con aripiprazol. Sin embargo, las pacientes de sexo femenino que recibieron tratamiento con aripiprazol tuvieron valores de prolactina por arriba del límite normal. Durante el curso del estudio, los niveles medios de prolactina sérica disminuyeron a 12.7 ng/ml (DS: 29.0) en el grupo con aripiprazol, y a 7.2 ng/ml (DS: 28.1) en el grupo placebo.

Un paciente que recibió placebo experimentó una prolongación  clínicamente significativa en el intervalo QTc. Ninguno de los pacientes tratados con aripiprazol presentó prolongación  significativa en el intervalo QTc.

Signos vitales y análisis de laboratorio

Ningún paciente tratado con aripiprazol tuvo que interrumpir el estudio por presentar valores anormales de laboratorio. La proporción de pacientes que tuvieron niveles clínicamente significativos de glucemia (> 110 mg/dl) o colesterol total (> 200 mg/dl) fue similar para ambos grupos.

Discusión

Los resultados del estudio sugieren que el aripiprazol fue eficaz, seguro y bien tolerado para pacientes con trastorno bipolar tipo 1 que experimentaban un episodio maníaco o mixto. El aripiprazol produjo una disminución estadísticamente significativa en el puntaje total de la escala de Young para la manía desde el cuarto día de tratamiento y esta disminución se mantuvo a lo largo de todo el estudio. Se observó mejor respuesta al tratamiento con aripiprazol en comparación al tratamiento con placebo.
Los pacientes que recibieron tratamiento con aripiprazol tuvieron menor índice de interrupción del tratamiento por falta de eficacia, en comparación con los pacientes que recibieron tratamiento con placebo.

El índice de interrupción debida a falta de eficacia o a efectos adversos que presentaron los pacientes en tratamiento con aripiprazol (22%) fue comparable a los índices de 29% y 31% observados con la olanzapina en estudios controlados con placebo y también al estudio de 3 semanas realizado con ziprasidona (26%).

El tratamiento con aripiprazol fue bien tolerado durante el estudio. Los efectos adversos fueron generalmente de leves a moderados y tendieron a no ser factores limitantes del tratamiento. La mayoría de los pacientes (86%) permanecieron con dosis de 30 mg por día de aripirazol durante el estudio. El índice de interrupción debida a efectos adversos fue de 10% a 11% en los grupos placebo y aripiprazol, respectivamente. La incidencia de los efectos adversos fue similar en ambos grupos, excepto por náuseas, dispepsia, vómitos, constipación, somnolencia, lesiones accidentales y acatisia que se produjeron con una incidencia mayor del 10% en el grupo de pacientes con aripiprazol. La mayoría de los efectos adversos tuvieron lugar durante la primera semana de tratamiento y fueron de duración limitada.

La mayoría de los efectos adversos extrapiramidales fueron de leves a moderados. La reducción de la dosis debida a acatisia (3%) y la interrupción del tratamiento debida a acatisia fue infrecuente en el grupo de pacientes que recibía aripiprazol. El síndrome extrapiramidal y el temblor fueron los únicos otros efectos adversos de tipo extrapiramidal que llevaron a la interrupción del tratamiento (0.8% en el grupo con aripiprazol).

Dos estudios recientes concluyeron señalando que la obesidad era más prevalente en pacientes con trastorno bipolar que en la población general. En este trabajo tanto el grupo con placebo como el grupo con aripiprazol experimentaron pequeños descensos en el peso corporal durante el estudio. Los niveles promedio de prolactina sérica disminuyeron significativamente más en el grupo de pacientes que recibió tratamiento con aripiprazol que en el grupo de pacientes con placebo.

Ninguno de los pacientes que recibió aripiprazol experimentó un cambio clinicamente significativo en el intervalo QTc en el ECG.
En resumen, el aripiprazol en dosis de 30 mg/d fue efectivo, seguro y bien tolerado en pacientes con trastorno bipolar tipo 1 que experimentaban una fase de manía aguda o mixta. El aripiprazol tuvo comienzo de acción rápido y mayor eficacia que el placebo. El tratamiento con aripiprazol no se asoció con aumento de peso, elevación de los niveles séricos de prolactina ni cambios en el intervalo QTc del ECG. La seguridad y tolerabilidad favorable del aripiprazol quizá se deban a su mecanismo de acción (estabilizador del sistema serotonina-dopamina).