Perspectiva histórica

Los primeros agentes utilizados para el tratamiento de la epilepsia fueron los bromuros, introducidos por Locock in 1857, y durante 60 años constituyeron la única opción terapéutica para esta enfermedad. En 1912, Hauptmann descubrió las propiedades antiepilépticas del fenobarbital, pero tanto éste fármaco como los bromuros se utilizaron sin evaluación en modelos animales. Posteriormente se consiguió inducir epilepsia en animales mediante electroshock o por administración de fentilenetetrazol en dosis convulsivantes y esto permitió evaluar la eficacia de nuevos agentes en la etapa preclínica.
En 1937, Merritt y Putnam descubrieron la fenitoína y en 1962 Eymard informó sobre las propiedades anticonvulsivantes del valproato.

El ácido gama aminobutírico (GABA) como blanco para las terapéuticas anticonvulsivantes
En las últimas dos décadas, a medida que aumentó el conocimiento de la fisiopatología neurológica, se adoptó un enfoque racional del tratamiento anticonvulsivante, basado sobre la presunción de que las convulsiones reflejan una exageración de la función normal de las neuronas.

La primera estrategia racional se basó sobre los conocimientos y funciones del ácido gama aminobutírico (GABA) (figura). El GABA es un mediador químico utilizado por muchas sinapsis del sistema nervioso central. Su función es estimular los receptores-canales del GABA aumentando el ingreso del cloro iónico y produciendo una hiperpolarización posináptica que inhibe la descarga eléctrica de la neurona receptora. El GABA es por lo tanto un neurotransmisor inhibitorio. Una vez formado el GABA queda depositado en vesículas sinápticas que lo liberan en forma calcio dependiente al despolarizarse la membrana presináptica. Los nuevos fármacos actúan aumentando los niveles cerebrales de GABA. Esto se logró inhibiendo la GABA aminotransferasa o aumentando la captación de GABA por sus canales específicos.
           


Figura. Unión sináptica de un terminal GABA. El GABA es sintetizado a partir del glutamato por la enzima glutamato decarboxilasa (GAD) y utilizando como cofactor al piridoxal fosfato (PLP) o vitamina B6. El GABA actúa sobre los receptores posinápticos aumentando el ingreso del cloro iónico. El exceso de GABA es eliminado a través de la enzima GABA-aminotransferasa (GABA-T), formando semialdehido succínico (SSA) que ingresa al ciclo de Krebs. En el ciclo de Krebs se forma alfa ketoglutarato que luego participa en la síntesis del glutamato .

Posteriormente se descubrió que la administración de altas dosis de GABA producía un efecto anticonvulsivante. Un aumento de la transmisión GABAérgica está involucrado en el mecanismo de algunos agentes anticonvulsivantes, incluyendo los barbitúricos, las benzodiazepinas y el valproato.

La segunda estrategia racional se abocó a reducir o bloquear la neurotransmisión glutamatérgica, ya que la sobre estimulación mediada por el glutamato es epileptógena. Existen al menos tres receptores excitatorios del glutamato el AMPA el ácido kaínico y el NMDA. Algunos anticonvulsivantes como la fenitoína actúan bloqueando las respuestas del NMDA. Lamentablemente, estos tipos de anticonvulsivantes son de eficacia limitada y tienen importantes efectos colaterales, ya que interfieren con los mecanismos normales de transmisión sináptica.

El empleo de nuevos modelos animales permitió la introducción de la gabapentina, el topiramato y el levetiracetam. Este último agente posee acciones diferentes a la generalidad de los anticonvulsivantes que incluyen la inhibición de las corrientes activadas del calcio de alto voltaje. El levetiracetam está también involucrado con la vesícula proteica sináptica 2A (SV2A), extensamente distribuida en todo el cerebro. La SV2A modula la exocitosis de las vesículas secretorias neurotransmisoras.

En modelos preclínicos se está ensayando el brivaracetam y el seletracetam, ambos con acción anticonvulsivante más potente que el levetiracetam.

La siguiente es una síntesis del mecanismo de acción de los anticonvulsivantes:

- Fenobarbital: prolonga la apertura del canal de cloro por unión con los receptores GABA.

- Fenitoina: suprime la actividad eléctrica en las neuronas.

- Carbamazepina: bloqueo de los canales de sodio.

- Vigabatrina: inhibición irreversible de la GABA-aminotransferasa.

- Tiagabina: bloqueo de la captación de GABA.

- Lamotrigina: bloquea los canales de sodio dependientes del voltaje.

- Remacemida y felbamato: bloqueo de los receptores GABA tipo NMDA.

- Topiramato: varios mecanismos de acción incluyendo los canales de sodio, los receptores GABA y los receptores AMPA de glutamato.

- Gabapentina: facilita la liberación de GABA de sus depósitos.

- Levetiracetam: reduce la corriente del calcio en los canales de alto voltaje. Su mecanismo de acción al unirse con la SVA2 no está establecido.

- Tiagabina: amplifica la acción del GABA.

- Valproato: aumenta la recaptación de GABA, bloquea los receptores GABA tipo NMDA.