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La endometriosis es un trastorno crónico que se manifiesta por dolor pélvico (generalmente asociado a las menstruaciones), dispareunia, dismenorrea y sangrado uterino anormal. Se presentan en alrededor del 5 al 10% de las mujeres en edad reproductiva, aunque la incidencia es mucho mayor en las mujeres en edades menos fértiles. Aunque la patogenia de la endometriosis no se conoce, en general se acepta que se trata de una enfermedad que compromete la menstruación retrógrada y el implante de epitelio endometrial en las cavidades pélvica y abdominal, debido a un mecanismo inmunológico.

La endometriosis debe sospecharse ante la presencia de dolor pélvico cíclico coincidente con los ciclos menstruales; el diagnóstico se confirma por laparoscopia. La American Society for Reproductive Medicine la ha estadificado en estadios I a IV: Los estadios I y II, leve; III y IV, moderado y grave, respectivamente, lo que, según el autor, permite que el médico registre la extensión de las lesiones de endometriosis.

Aunque para las formas graves se suele requerir la cirugía, los casos leves a moderados pueden recibir tratamiento farmacológico, solo o combinado con el tratamiento quirúrgico conservador. Se recomienda consultar la parte 1 de este trabajo, donde se analizan diversas opciones farmacológicas, como los antiinflamatorios no esteroides, los anticonceptivos orales en dosis bajas y los progestágenos solos, como el acetato de medroxiprogesterona.

Danazol

Como todas las terapias hormonales supresoras, el danazol es muy efectivo en el tratamiento de la dismenorrea pero lo es menos en el manejo del dolor pélvico crónico. Varios estudios demostraron un alivio de la sintomatología en el 60 al 100% de los casos, Un promedio del 90% de las pacientes experimenta la mejoría o la resolución de la dismenorrea, y cuando predominan la dispareunia o el dolor pélvico, más del 80% mejora.
 
El danazol es un derivado isoxazólico del esteroide sintético 17a-etiniltestosterona. Se absorbe bien en el tracto gastrointestinal y se metaboliza rápidamente en el hígado. Un metabolito mayor activo del danazol tiene acción de progestágeno y también androgénica débil. El danazol se une a los receptores intracelulares y a las globulinas ligadas a las hormonas sexuales y corticosteroides. Por lo tanto, biológicamente puede ser considerado un andrógeno y un agonista glucocorticoide.

También se une a los receptores intranucleares de progesterona y parece poseer una actividad agonista y antagonista con respecto a los receptores de progesterona y estrógenos, pero no tiene actividad estrogénica. En las mujeres, el danazol tiene un efecto supresor leve sobre la secreción de gonadotrofina, anula la secreción de hormona luteinizante y tienen un efecto inhibitorio sobre las enzimas esteroideogénicas ováricas y del crecimiento del endometrio normal y ectópico. De modo que crea un medio anovulatorio, amenorreico, altamente androgénico, con bajo nivel de estrógenos, que es extremadamente hostil al crecimiento de los implantes de endometrio.

Se cree que la endometriosis aparece como una respuesta inmunológica alterada, lo que implicaría un efecto inmunorregulador adicional del danazol. Varios estudios laparoscópicos así lo demostraron, comprobando la resolución de los implantes endométriósicos luego de 6 meses, en casi el 100% de los casos mínimos y leves (estadios I y II), y en el 60 al 70% de los casos con lesiones más avanzadas. Los endometriomas mayores de 1 cm de diámetro, particularmente del ovario, responden mal al danazol.

Aplicación clínica

En un principio, la dosis de danazol utilizada era 800 mg/día, divididos en dosis, durante 6 meses o más. Luego se pasó a utilizar 400 a 600 mg/día, con la misma eficacia. Sin embargo, con dosis más bajas, aumenta el sangrado. Se recomienda ajustar la dosis para cada paciente, según la extensión de la enfermedad y la gravedad de los efectos colaterales. El tratamiento se comienza luego de una menstruación normal. Los endometriomas grandes y las lesiones avanzadas (estadios III y IV) responden menos, y puede usarse combinado con la cirugía.

Contraindicaciones

No debe usarse durante el embarazo ya que puede virilizar los genitales externos de los fetos femeninos. Tampoco en mujeres con menstruaciones irregulares o anormales y embarazo reciente, por lo que es necesario hacer un test de previo de embarazo y usar barreras anticonceptivas durante el tratamiento. No hay datos sobre fertilidad en los primeros estadios de la endometriosis.

Efectos adversos

El danazol es un esteroide androgénico que puede provocar una estado hiperandrogénico con las siguientes alteraciones:

· Alteraciones del metabolismo lipídico y de la función hepática
· Ganancia de peso
· Acné
· Hirsutismo
· Cutis graso
· Disminución del tamaño de las mamas
· Calambres musculares
· Tufaradas
· Edema

Agonistas de la hormona liberadora de gonadotrofina (Gn-RH)

La Gn-RH provoca amenorrea y anovulación. Sus efectos secundarios debidos al estado hipoestrogénico. Debe administrarse por vía parenteral ya que es destruida por las enzimas digestivas. Los implantes que contienen análogos agonistas de la Gn-RH. Otra opción son los aerosoles nasales, aunque su eficacia biológica representa solo el 2 al 5% de la eficacia de la vía subcutánea. También se dispone de pesarios vaginales.

La Gn-RH estimula la síntesis y la secreción de la hormona luteinizante (LH) y de la hormona folículo estimulante (FSH), en ambos sexos. A su vez, esas hormonas son esenciales para la función gonadal. Los esteroides gonadales, el estradiol y la progesterona, modulan la señalización del receptor de Gn-RH. La hormona es rápidamente degradada por la peptidasa y eliminada por filtración glomerular. Su vida media en la circulación periférica es de solo 2 a 4 minutos. Para aumentar la potencia y duración de la acción, se han sintetizado análogos con propiedades agonistas y antagonistas. La administración de Gn-RH produce una estimulación inicial de gonadotrópicos hipofisarios, los que resultan en la secreción de FSH y LH y la respuesta gonadal esperada. Sin embargo, la administración continua o repetida de un agonista en dosis suprafisiológicas produce una inhibición del eje hipofisogonadal. Los cambios resultantes son la regulación hacia debajo de los receptores Gn-Rh hipofisarios y de los receptores de gonadotrofina gonadal, la disminución de la secreción de gonadotrofina y de la esteroideogénesis.

Los efectos inhibidores de los análogos son bastante reversibles. Hay dato que sugieren una acción directa sobre el ovario humano.

La capacidad de los agonistas Gn-RH para producir amenorrea y anovulación es el fundamento de su aplicación en el manejo de la endometriosis.

Aplicación clínica

La nafarelina, un superagonista Gn-RH, fue el primero análogo utilizado en Estados Unidos para la endometriosis. Los estudios posteriores que compararon los agonistas Gn-Rh (24 semanas y un seguimiento de 6 a 12 meses) con placebo o danazol demostraron una mejoría significativa de los síntomas subjetivos durante y después del tratamiento y una reducción del tamaño de los implantes de endometrio. En el trabajo original se analizan diversos trabajos que comparan la nafarelina con danazol y agonistas Gn-RH.     

Efectos adversos

Las reacciones adversas de los agonistas Gn-RH se atribuyen al hipoestrogenismo y son, principalmente:

· Pérdida ósea trabecular (reversible)
· Oleadas de calor
· Sequedad vaginal

Terapias adyuvantes

Para impedir los efectos hipoestrogénicos indeseables sobre el metabolismo óseo y el sistema vasomotor, el agonista Gh-RH se administra junto con un agente progestacional solo o combinado con estrógeno. La razón de esta asociación es que se cree que existe un umbral diferente del nivel del estradiol sérico necesario para suprimir la endometriosis que el requerido para mantener un metabolismo óseo y un recambio cálcico normales. Faltan más estudios, pero hasta el momento se acepta que un límite de 30 pg/mL puede ser tan clínicamente eficaz como 15 pg/mL, para el tratamiento del dolor pélvico originado por la endometriosis.

La tibolona es un esteroide sintético con actividad estrogénica, progestágena y androgénica. También puede ser utilizado como adyuvante para prevenir la pérdida ósea y los efectos colaterales sintomáticos asociados con el tratamiento con agonistas Gn-RH.

Otras modalidades terapéuticas prometedoras con antagonistas Gn-RH

Estos análogos de la Gn-RH se sintetizan sustituyendo muchos aminoácidos de la molécula de Gn-RH. Se unen a los receptores de esa hormona y provocan la inhibición competitiva de la Gn-RH nativa. El efecto es la inhibición inmediata de la liberación de gonadotrofina y de la actividad gonadal. Pueden usarse del mismo modo que los agonistas Gn-RH y no poseen el efecto estimulante de los agonistas que suele observarse en las dos primeras semanas del tratamiento. Sin embargo, dice el autor, como no existe un producto de depósito no ha sido aprobado por la FDA para el manejo de la endometriosis.

Inhibidores de la aromatasa

La aromatasa es el sistema enzimático que interviene en la conversión de andrógenos a estrógenos. Se ha demostrado que la enzima aromatasa está presente en los implantes endometriales, siendo indicativa de la síntesis de estrógeno. La síntesis local de estrógeno en esos implantes podría favorecer la progresión de la endometriosis, aun durante el tratamiento con otros fármacos como los análogos Gn-RH, lo cual inhibe solo la producción estrogénica del ovario. Los inhibidores de la aromatasa como el letrozol se han usado en un principio para el cáncer de mama pero últimamente para la estimulación de la ovulación. Los estudios preliminares demostraron que este fármaco también puede ser eficaz en el tratamiento de la endometriosis.

Moduladores selectivos de los receptores de progesterona

Los moduladores selectivos de los receptores de progesterona (MSRP) son compuestos con propiedades mixtas, agonistas y antagonistas; poseen efecto antiproliferativo sobre el endometrio y bloqueante de la secreción de LH y del desarrollo progestacional del endometrio. Estos efectos tienen especificidad tisular y son más acentuados en las mujeres y primates no humanos. Debido a su actividad selectiva sobre el endometrio y su perfil farmacológico, los MSRP pueden ser más ventajosos que los otros tratamientos médicos actuales.

Tratamiento de reemplazo estrogénico posquirúrgico

Cuando los tratamientos médico y quirúrgico conservador de la endometriosis sintomática han fracasado y se ha dejado la edad fértil, el tratamiento de elección es la histerectomía y la salpingo ooforectomía bilateral. La incidencia de síntomas recurrentes luego de esta operación es bajo, y en caso de requerir el tratamiento estrogénico todavía faltan datos definitivos sobre su conveniencia. Sin embargo, los estudios de observación indican que las pacientes que comienzan en el postoperatorio inmediato con ese tratamiento no presentan más riesgo de dolor recurrente que las que comienzan 6 semanas después.

Agonistas de la hormona liberadora de gonadotrofina

Fármaco          Vía de administración         Dosis

Goserelina          Implante subcutáneo       3.6 mg/mes o 10.8 mg/3 por mes
Leuprolida         Depósito Intramuscular  3.75 – 7.5 mg/mes o 11.25 mg/3 mes
Nafarelina           Intranasal                      400 µg Intranasal 200 µg 2 veces por día

Puntos principales

-El danazol es un esteroide androgénico que inhibe el crecimiento de los implantes endométriósicos y es particularmente eficaz en los casos leves de endometriosis. Su efecto inmunorregulador puede brindar un beneficio clínico adicional.
-Los agonistas de la hormona liberadora de gonadotrofina (Gn-RH) mejoran los síntomas y reducen el tamaño de los implantes de endometrio. A este régimen se puede agregar el tratamiento de reemplazo hormonal, con el fin de minimizar la pérdida asociada de densidad mineral ósea.
-La histerectomía total con salpingoooforectomía bilateral es el tratamiento de elección, cuando las terapias médicas y quirúrgicas han fracasado. No ha quedado establecido si el tratamiento estrogénico posquirúrgico reactiva la endometriosis residual.
-La endometriosis puede persistir durante toda la vida reproductiva, lo que obliga a seguir el control a largo plazo.