El síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SSIHA) es una causa común de hiponatremia. Basados en la descripción de dos casos pediátricos y los hallazgos de laboratorio, los autores sostienen la hipótesis de que se producen mutaciones en el gen del receptor de vasopresina V2 (V2R).

La homeostasis de los líquidos depende de la ingestión adecuada de agua, controlada por un mecanismo de la sed intacto y la excreción urinaria de agua libre, mediada por la secreción adecuada de vasopresina arginina (también denominada hormona antidiurética, AVP). La AVP ejerce su acción antidiurética uniéndose al V2R, un receptor unido a la proteína G, sobre la membrana basal lateral de las células epiteliales en los túbulos colectores del riñón. El ligando activa el V2R, estimulando la adenilato ciclasa por medio de las proteínas Gs. El aumento resultante del AMP cíclico intracelular promueve el transporte de vesículas intracelulares conteniendo aquaporin-2 hacia la membrana apical de las células del túbulo colector, aumentando así la permeabilidad acuosa e induciendo la antidiuresis.

Los trastornos clínicos del balance del agua son comunes habiéndose descrito alteraciones en muchos pasos de esta vía. La deficiencia de AVP se asocia con defectos de la concentración de la orina, por causas nefrogénicas, como la ligada a X, la inactivación de las mutaciones en el V2R o lesiones recesivas o dominantes autosómicas de la aquaporina-2. Por otra parte, el SSIHA se manifiesta como una incapacidad para excretar el agua libre, con una concentración inapropiada de la orina e hiponatremia, hipoosmolalidad y natriuresis. El SSIHA ocurre con euvolemia, sin evidencia de enfermedad renal o deficiencia de tiroxina o cortisol. Aunque suele ser transitorio, el SSIHA puede ser crónico y asociarse con el uso de fármacos o una lesión en el sistema nervioso central o el pulmón. Los niveles de AVP podrían no ser medidos pero el radioinmunoensayo reveló que el SSIHA suele asociarse con niveles séricos elevados de AVP

*Para convertir valores de: creatinina a micromoles/L, multiplicar por 88,4;
N ureico a micromoles/L, por 0,357; aldosterona a nanomoles/L, multiplicar
por 0,0277; AVP a picomoles, multiplicar por 0,923; tiroxina libre a picomoles/L,
por 12,87; cortisol a nanomoles/L, por 27,59; fibrinógeno a micromoles por litro,
por 0,0294
‡ Valor obtenido durante un episodio de hiponatremia, luego de la presentación
inicial
◊ Los valores basales fueron obtenidos en ocasiones diferentes

Ninguno de los niños tenía antecedentes familiares de hiponatremia o de un síndrome símil SSIHA y no eran hermanos. La madre del paciente 1, que era heterocigota para una mutación de AVPR2, tenía natremia normal con una osmolalidad sérica y urinaria de 293 y 795 mOsm/kg, respectivamente.
Métodos

Se estudió la secuencia del DNA del gen V2R de ambos pacientes y se identificaron mutaciones, con alteraciones en el codón 137 de la arginina a cisteina o leucina.

Otros métodos de estudio utilizados, y cuyo detalle puede consultarse en el original, fueron la construcción del constructo de expresión de vasopresina (habiéndose confirmado las mutaciones por secuenciación directa) y el cultivo de células y transfección transitoria.

Resultados

Se aisló el DNA genómico de ambos niños y sus madres y se secuenció el gen V2R, AVPR2. Este gen está ligado a X y por lo tanto el DNA paterno no es informativo. Cada paciente era portador de una mutación en el codón 137 del AVPR2.

Los resultados de los estudios indican que la mutaciones nuevas halladas crean un V2R activo constitutivamente y explica la hiponatremia con aumento de la osmolalidad urinaria observados en los dos pacientes. La enfermedad de ambos pacientes es clínicamente similar al SSIHA, a pesar del hecho de que los niveles de AVP son indetectables.

Los autores afirman que las nuevas mutaciones halladas causan la activación constitutiva del receptor y posiblemente sean la causa del cuadro clínico símil SSIHA de los pacientes, al cual los autores denominaron “SNAI.”

Discusión

Los receptores unidos a la proteína G constituyen la familia de genes de receptores más grande involucrada en la transducción de señales y son responsables de la regulación de muchos procesos fisiológicos. Muchas enfermedades están causadas por mutaciones en los receptores unidos a la proteína G. Para algunos de ellos, un estado de enfermedad particular ha sido atribuído a la inactivación de mutaciones que hacen que los receptores no respondan al ligando, mientras que una condición contraria ha sido ligada a la mutaciones de ganancia de función, dando como resultado una activación constitutiva.

Aunque se han descrito muchas mutaciones inactivantes diferentes del V2R ligadas a X, causantes de diabetes insípida nefrogénica, los autores sostienen que hasta el momento no se han publicado mutaciones activantes del V2R producidas en forma natural. Los dos casos aquí publicados se caracterizan por SSIHA crónica con niveles de AVP indetectables, constituyendo un ejemplo nuevo de mutaciones con ganancia de función causadas por mutación homicigota del V2R. De acuerdo con estos hallazgos, los autores proponen denominar a todas las afecciones símil SSIHA como síndromes de antidiuresis inapropiada, considerando a estos dos casos como subtipos. Los autores afirman que estos dos casos son lo únicos ejemplos publicados en los cuales las mutaciones afectan al mismo aminoácido causando dos enfermedades genéticas diferentes: R137H causa diabetes insípida nefrogénica y R137L y R137C causan el mencionado subtipo.

El mecanismo por el cual estas mutaciones activan el V2R requiere más investigación. El V2R, un receptor ligado a G de clase 1b, existe en la membrana plasmática en equilibrio con conformaciones inactivas y activas. La unión del ligando modifica el equilibrio hacia un estado activo, permitiendo la unión con las proteínas G intracelulares y la activación de efectores intracelulares. Con la activación, el V2R es desensibilizado a través de la fosforilación de una cinasa específica del receptor ligado a la proteína G. La incorporación posterior de arrestina al receptor fosforilado termina la señal bloqueando la interacción con las proteínas G y también inicia la internalización del receptor a través de su capacidad para unirse a la clatrina y otros adaptadores endocíticos. 

Comparando con otros receptores ligados a proteína G de clase 1, el motivo altamente conservado del ácido aspártico, la arginina y la tirosina o histidina en V2R, en la unión con el tercer dominio transmembrana y la segunda asa intracelular parecen ser muy importantes para la función del receptor. La arginina que reside en el motivo DRY/H permanece invariable, de modo que el ácido aspártico y la tirosina pueden ser reemplazados por otros aminoácidos sin alterar la función (por ej., de ácido aspártico a ácido glutámico). La arginina que reside en el motivo DRY/H corresponde a R137, el sitio de la inactivación de la mutación R137H en la diabetes insípida nefrogénica y la activación de las mutaciones R137C y R137L, en los subtipos que presentan los 2 pacientes. El mutante R137H se comporta como un receptor desensibilizado constitutivamente, dado que está fosforilado, se une a la arrestina (y por lo tanto bloquea su capacidad de activar las proteínas G) y es secuestrado en las vesículas intracelulares.

Los receptores ligados a la proteína G mutantes activados constitutivamente también han sido creados alterando el motivo DRY/H ¾por ejemplo, a través de la mutación in vitro del aspartato a alanina en el codón 136 del V2R. Las mutaciones halladas en este dominio puede estabilizar el receptor en una conformación activa, activando las proteínas G y la aparición de eventos de señalización corriente abajo en ausencia de ligando. En teoría, dicen, tal ganancia de función podría también afectar muchos otros aspectos de la biología del V2R, incluyendo la fosforilación, internalización, regulación hacia abajo y reciclado de la membrana celular.

Los efectos de la activación constitutiva de V2R puede no estar limitada al riñón. El V2R también es expresado por las células endoteliales, donde parece mediar la vasodilatación luego de la administración de la desmopresina, un análogo de la vasopresina y mediar la elevación de los niveles circulantes del factor von Willebrand y del activador del plasminógeno tisular. Los autores sostienen que estas respuestas, las cuales no existen en la diabetes insípida nefrogénica, podrían ser activadas en los dos pacientes aquí presentados. Sin embargo, dicen, no hallaron signos clínicos ni bioquímicos de coagulopatía en ellos.

La frecuencia de este subtipo de símil SSIHA se desconoce, pero podría no ser rara. Estudios previos de pacientes con SSIHA han demostrado patrones variables de secreción de AVP, en particular en respuesta a la carga de agua y la restricción acuosa. Entre el 10 y el 20% de los pacientes afectados tiene niveles de AVP en el límite inferior o menos, en el radioinmunoensayo. Por lo tanto, algunos de ellos pueden estar afectados por este subtipo de SSIHA por mutaciones activadores del V2R. Es probable que estos pacientes tengan presentaciones clínicas similares de las de los 2 pacientes aquí presentados. Aunque la gravedad y la evolución clínica pueden depender de la naturaleza de la mutación. Sería de esperar que los pacientes con SNAI tengan niveles bajos de AVP. Sin embargo, dado que no se cuenta con análisis optimizados para identificar los valores bajos, los autores recomiendan determinar la secuencia del gen V2R, para identificar las mutaciones específicas antes de finalizar con el diagnóstico de SNAI. Es posible que se identifiquen otros pacientes con el fenotipo SNAI pero sin mutaciones V2R, indicando la presencia de defectos adicionales en esta cascada de señalización.

El tratamiento del SNAI es problemático. La restricción de agua mejoró los niveles sódicos y las osmolalidad en suero de los dos niños, pero esta fórmula alimentaria brindaba una ingesta calórica limitada. Agentes como la demeclociclina o el litio, que actúan corriente abajo desde el V2R, podrían antagonizar los receptores activados constitutivamente, pero potencialmente tienen la limitación de los efectos adversos. Los antagonistas de la AVP están en la etapa de desarrollo clínico pero es probable que no sean efectivos, dada la naturaleza independiente del ligando de la lesión. En teoría, se podría usar un agonista inverso que suprimiera la actividad del receptor en ausencia del agonista; se han estudiado dos agonistas inversos no péptidos del V2R. En ocasiones, este enfoque terapéutico ha sido utilizado para el SSIHA en adultos.

Conclusiones

El estudio del V2R ha sido importante para comprender la fisiología del balance del agua y ha servido como un prototipo para de la biología del receptor ligado a la proteína G. La caracterización del SNAI puede hacer conocer otros aspectos de la homeostasis de los líquidos y la enfermedad clínica, como así ampliar el conocimiento de la señalización del receptor ligado a la proteína G.