En estudios separados se ha establecido la eficacia de la cafeína, la dextro anfetamina y el modafinilo para restaurar y mantener la función cognitiva y el alerta objetivo en adultos saludables, durante la deprivación del sueño(e.g. Bensimon eta al.,1991; Newhouse et al, 1989). El Modafinilo es el mas nuevo de estos tres agentes y ha sido aprobado en Estados Unidos y Europa, para el tratamiento de la somnolencia durante el día asociada con la narcolepsia y en Norte América para el tratamiento de la somnolencia asociada con los turnos rotativos, y en la somnolencia residual en los pacientes tratados con CPAP por padecer apneas del sueño. 

La Dextro anfetamina (d-alfa-metilfeniletilamina) esta actualmente aprobada en la Estados Unidos para el tratamiento de la Narcolepsia y para el Síndrome de Déficit de Atención e Hiperactividad. La Cafeína (1.2.7-trimetilxantina) es utilizada para mejorar el alerta y se la encuentra naturalmente en  las bebidas y comidas, incluyendo el café, el té, y el chocolate (por ejemplo, una  taza de 7-oz de café contiene de 80-135mg de cafeína).Tabla 1. La cafeína también es ampliamente utilizada en las gaseosas (12-oz de una gaseosa cola puede contener más de 50mg de cafeína)

Tabla 1. Here's the caffeine content of Drip/Espresso/Brewed Coffee(http://coffeefaq.
Com):
Drip               115-175
Espresso        100         1 serving (1-2oz)
Brewed          80-135

Los efectos subjetivos de la cafeína, la dextro anfetamina y el modafinilo han sido evaluados con el  estudio de Warot et al., en 1993, la eficacia relativa en incrementar el rendimiento, producido por estas sustancias, no fue investigado hasta ahora. En estudios previos, se compararon los efectos en el desempeño entre dos de estos productos (e.g cafeína con dextro anfetamina, Magill et al. 2003; Waters et al. 2003; dextro anfetamina con modafinilo Pigeau et al.2003,Saletu et al 1989; cafeína con modafinilo, Wesensten et al.2002); pero una comparación entre los tres productos, no se había realizado.

El objetivo del presente estudio fue evaluar la eficacia de una sola administración de 600mg de cafeína, 20mg de dextro anfetamina, y 400mg de modafinilo contra placebo, para restaurar y mantener la performance cognitiva y medir objetivamente el alerta durante 85hs de deprivación de sueño. Adicionalmente, como la deprivación de sueño disminuye la actividad metabólica de las regiones prefrontales del cerebro(Thomas et al.,2000), que son las que gobiernas las funciones ejecutivas(e.g: pensamiento abstracto, razonamiento crítico, planificación, toma de decisiones, conocimiento circunstancial, y juicio), y dado que la deprivación de sueño ha demostrado que altera el rendimiento en alguna de la funciones ejecutivas(Harrison and Home, 1998,1999), se evaluó el efecto de estas drogas en algunas funciones ejecutivas.

Las drogas fueron suministradas a las 23.50 de la 3º noche de deprivación total de sueño, con el objetivo de evaluar la eficacia en los niveles operacionales, en la fase de depresión de los ritmos circadianos de rendimiento cognitivo y alerta.

El equipo liderado por la Dra Nancy J. Wesenten de la División de Psiquiatría y Neurociencias, Departamento de Biología del Comportamiento del Instituto Walter Reed de Investigaciones del Ejército, en Silver Spring, USA.  trató de determinar en que medida los tres agentes en estudio restauran la performance en las tareas psicomotoras simples, el alerta objetivo y las funciones ejecutivas, para lo cual reclutaron   48 adultos sanos con una edad media de 25años(19 a 38ª), que respondieron a anuncios colocados en los centros universitarios locales. Todos los sujetos participantes reportaron que conciliaban el sueño en forma habitual entre las 22hs y las 2hs y que tenían un tiempo total de sueño diario (nocturno + siestas) de 6-9hs, y su consumo diario de cafeína era menor de 400mg. Además se los instruyó de abstenerse de consumir alcohol o drogas psico activas en las 48hs previas al estudio.

El método utilizado contó con la aprobación del the Walter Reed Army Institute of
Research Human Use Committee and the United States ArmyMedical Research and Materiel Command Human Subjects Review Board of the Army Surgeon General  y fue realizado en concordancia con los estándares éticos especificados en  la Declaración del Helsinki de 1964.

Discusión

El objetivo del presente estudio fue evaluar la relativa eficacia de una sola administración de cafeína 600mg, dextro anfetamina 20mg, y modafinilo 400mg contra placebo, para restaurar y mantener el rendimiento cognitivo y medir objetivamente el alerta durante 85hs de deprivación de sueño. Los resultados indicaron que la cafeína, la dextro anfetamina y el modafinilo en las dosis administradas, presentaban efectos similares en: mejorar la rapidez de repuesta a una prueba de vigilancia, por el término de 6hs posteriores a su provisión. Las tres drogas fueron también comparables en su efecto de mantener la vigilancia, en condiciones que conducen al sueño, por el lapso de 2hs luego de su suministro. Estos resultados son consistentes con evaluaciones previas, que sugerían que los tres agentes, en dosis apropiadas, son eficaces en mejorar el rendimiento y el alerta durante la deprivación del sueño (e.g. Caldwell et al.,2000; Penetar et al, 1993; Wesensten et al, 2002).

En el presente estudio, el restablecimiento  del sueño, no difirió entre los grupos a los que se les suministro las drogas, y en todos los grupos,  la ejecución del sueño aparece restaurada a los niveles previos a la deprivación. Este resultado se corresponde con los reportados por Pigeau et al.(1995), en cuyo trabajo evaluando modafinilo y dextro anfetaminas, encontró que la restauración de la performance del sueño era restituida a   los niveles previos(a pesar de la menor recuperación en el tiempo total del sueño, comparado con el placebo)

El período de recuperación del sueño, en este estudio, fue relativamente prolongado (12hs) comparado con el de Pigeau et al.(1995) ,  y con el estudio de  Buquet et al(1995). De acuerdo a la evaluación de  Rosenthal et al (1991), no se encuentra o solo hay muy pequeño beneficio, si se extiende el período de recuperación del dormir por más de 16hs, luego de una deprivación de sueño prolongada. Este resultado sugiere, por lo tanto, que las 12hs utilizadas en la presente evaluación,  fueron  adecuadas para permitir, una recuperación de sueño máxima o cercana al máximo. A pesar de los cual, en el presente estudio, no se evaluó si los voluntarios se encontraban lo suficientemente recuperados para iniciar otro ciclo de deprivación de sueño(un hecho que tiene implicancias para el uso de estimulantes, y en el grado en que la administración de ellos afecta la proporción en la cual el operador se recuperada de la pérdida de sueño(el “recycle rates”, proporción o radio de reciclaje), y esta listo para re-insertarte en su hábito operacional), la performance aparentaba estar totalmente restaurada.

A pesar que los tres estimulantes testeados en el presente estudio habían demostrado que mejoraban el rendimiento en las tareas psicomotoras simples  (e.g. Newhouse et al., 1989; Penetar et al., 1993; Wesenstenet al., 2002), su efecto en las funciones ejecutivas durante la deprivación del sueño ha recibido poca atención. Una notable excepción es el estudio de Walsh et al.(2004). En ese estudio se comparó modafinil 200mg contra placebo, se lo suministró a las 22hs por cuatro noches consecutivas (turnos rotativos nocturnos de 23 a 7.30hs) seguidas de sueño diurno(6-8hs en la cama, que comenzaba a la 8hs).Comparado con placebo, el modafinilo mejoró  significativamente la performance verbal, la fluencia, flexibilidad y la originalidad medidas con el Torrence Test of Creative Thinking-Verbal. También mejoró la performance evaluada con el WCST y el Haylings Sentence Completion

(Que mide la habilidad para inhibir las respuestas verbales). Hay alguna evidencia que en voluntarios no deprivados de sueño, el modafinilo generalmente incrementa  el rendimiento cognitivo superior.(Turner et. al,2003)

Los resultados del presente estudio (en el cual una limitada batería de test de función ejecutiva  fueron utilizados, indicaron que las tres drogas mejoraron algunos aspectos de la función ejecutiva (eg  aprendiendo  a aprender en el WCST)

Selección del estimulante para su utilización operacional

Para revertir los efectos de la deprivación del sueño, un sueño adecuado es siempre la contramedida  de elección. A pesar de lo cual, como se especificó al inicio, ciertos contingentes operacionales (turnos rotativos, emergencias) pueden evitar un sueño adecuado. En esas instancias, la utilización de estimulantes durante un corto período de tiempo (que postergan el sueño, pero no lo reemplazan) puede ser necesario para mantener una performance segura.  En el actual estudio, los voluntarios fueron deprivados de sueño por 64hs antes de suministrarles las drogas, y evaluar la magnitud con las cual las dosis testeadas restauraban la performance. En forma habitual, una sustancia que aumenta el alerta, va a ser suministrada durante la primera noche de pérdida de sueño.

Como resultado de la actual evaluación se encontró:  que las dosis testadas de cafeína(600mg), dextro anfetamina(20mg) y modafinilo(400mg) son igualmente efectivas en revertir la pérdida de sueño inducida, el nivel de alerta y la disminución en el rendimiento psicomotor en adultos sanos saludables, y dado que, no hay evidencia que estos estimulantes restauren las funciones ejecutivas superiores de modo diferente, las decisiones referentes a que estimulante utilizar para este propósito, se debe bazar en consideraciones que incluyan:

1-Perfil de efectos colaterales a dosis equivalentes.
2-Efectos intermedios  (sueño subsiguiente-un hecho relevante en la velocidad de reciclado).
3-Efecto de tolerancia/dependencia(a dosis equivalentes que estimulante puede causar mayor tolerancia o dependencia) y abuso potencial.

Los resultados del presente estudio,  sugieren equivalentes y relativamente suaves efectos colaterales, a dosis semejantes administradas en una sola oportunidad, y sin efectos en la recuperación del sueño, cuando este es iniciado 20hs luego de la administración de las drogas. 
Elementos no evaluados en este estudio incluyen dependencia/tolerancia/abuso potencial y otros efectos colaterales que surgen de la utilización crónica.

Conclusiones

Los tres estimulantes testeados en esta evaluación tienen algunos costos asociados con ellos, particularmente en términos de efectos colaterales(los que en pueden ser más salientes de acuerdo a la tarea a realizar). A pesar de lo cual, los datos con los que contamos en la actualidad sugieren que la  cafeína es segura y efectiva-y su eficacia se puede incrementar por su uso infrecuente. Basándose en esto último, su bajo costo y su amplia disponibilidad, su uso juicioso y bien informado, puede constituir una razonable primera línea de defensa.

El Modafinilo es efectivo y aparenta tener un perfil favorable en cuanto a efectos colaterales se refiere. Dado su status como una scheduled medication y su costo,  hace que este compuesto deba ser estimado si la respuesta a la cafeína es inadecuada. La Dextro anfetamina debe ser considerada la tercera línea de defensa, solamente utilizada en forma aguda, y cuando hay una razón para pensar que la cafeína y el Modafinilo pueden no ser efectivos.