Introducción:

Las citoquinas son un grupo de proteínas cuyas funciones son muy variadas. Entre éstas se ha descripto las que actúan como mediadoras en distintos procesos inmunológicos, tales como diferenciación, maduración y comunicación entre células del sistema inmune.
Distintos estudios preclínicos pusieron en evidencia que la administración de ciertas citoquinas son beneficiosas para el tratamiento del cáncer, debido a la inducción de respuestas inmunes antitumorales.

IntraMed publica una entrevista con una de las investigadoras principales del estudio.

Cita: López, M.V; Adris, S. K.; Bravo, A. I.; Chernajovsky Y.; Podhajcer O. L. (2005). “IL-2 and IL-10 expression synergize to induce the immune- mediated eradication of established colon and mammary tumors and lung metastasis”. The Journal of Immunology  175: 5885-5894.

En un trabajo reciente desarrollado por el grupo del Dr.Osvaldo Podhajcer se ha mostrado que la producción de ciertas citoquinas como la IL-2 y la IL-10, indujeron la remisión de tumores de mama, de colon y de metástasis de pulmón espontáneas, para luego generar el establecimiento de una “memoria” inmune antitumoral.
Este resultado fue obtenido trabajando con ratones, los cuales fueron tratados (inyectados) con células tumorales autólogas inactivadas, las que fueron transformadas especialmente para la producción de IL-2 e IL-10.

¿Podría describirnos en qué consiste la respuesta inmunológica antitumoral?

La respuesta inmunológica esta dada fundamentalmente por el influjo de neutrofilos, células natural killer (NK), macrofagos y linfocitos. Esta respuesta actúa sobre cualquier agente externo que entra en el cuerpo, por ejemplo un virus o una bacteria. Por diversas razones que están muy bien estudiadas, esta respuesta inmunológica no ocurre cuando se desarrolla un tumor. En modelos experimentales en animales es posible inducir una respuesta inmunológica antitumoral por diversos mecanismos. En nuestro caso, lo que hicimos fue tomar las células tumorales, modificarlas genéticamente para que produzcan las dos interleuquinas, inactivarlas e inyectárselas a los animales que tenían en desarrollo los tumores. 

Observamos que la producción de IL-10 e IL-12 por parte de las células tumorales modificadas que componen la vacuna atraen en primer lugar a los neutrofilos y a los NK. Estas células son las encargadas de producir quimioatractantes que reclutan más células del sistema inmune y así es como aparecen los macrofagos y linfocitos. Estos linfocitos son CD4+ y CD8+. De esta manera en la respuesta antitumoral que se genera se están reclutando tanto elementos de la respuesta innata como de la adquirida. La memoria inmunológica que se genera a partir del reclutamiento de las células del sistema inmune es lo suficientemente fuerte como para inducir el rechazo de metástasis pulmonares y de nuevas células tumorales inyectadas luego de varios meses.

¿De qué modo puede aprovecharse esto con fines terapéuticos?

Una terapia que este dirigida a despertar el sistema inmune del individuo para que se encargue del rechazo tumoral es muy prometedora desde el punto terapéutico, no solo para rechazar el tumor primario sino que la respuesta inmunológica de memoria que se genera impediría el crecimiento de nuevos focos tumorales.

¿Qué han observado concretamente en su experiencia respecto de tumores de mama y colon?

Observamos que el uso de vacunas antólogas compuestas por células tumorales inactivadas (con compuestos químicos o radiación gama) que producen las citoquinas IL-10 e IL-12 inducen la remisión de tumores de mama o de colon en un 50-70% de los ratones.

¿Cuál fue el comportamiento observado sobre las metástasis pulmonares?

Probamos que estas vacunas tumorales son efectivas en la eliminación de metástasis tumorales espontáneas o inducidas a través de la inyección de células tumorales por la vena de la cola del animal.

¿De qué modo se objetivó el retroceso de las metástasis, cuál es el criterio para afirmarlo?

Por comparación del número de metástasis en animales controles (sin tratamiento), en animales tratados con vacunas produciendo una única inteleuquina y animales tratados con la vacuna produciendo ambas interleuquinas. Estos estudios se hicieron contando las metástasis en forma visual y por microscopia en el caso de micrometástasis.

¿Por qué el empleo de células autólogas tumorales capaces de expresar IL12 y 10 resultó superior a otras estrategias de terapia inmunológica del cáncer?

Porque las células no actúan como meras bombas secretoras de citoquinas, sino que por el contrario también ayudan a la presentación antigénica de epitopes tumorales.

¿Cuáles son los riesgos posibles de toxicidad con estas sustancias?

Dado que su aplicación es local, se reduce el riesgo de toxicidad sistémico ya observado para el caso de IL-12 aplicada en forma sistémica.

¿Cuáles son los pasos siguientes en la investigación respecto de vías posibles de administración?

Se podría imaginar dos aplicaciones terapéuticas, la primera de ella es a través de la extracción de las células tumorales del paciente y modificarlas ex-vivo para que expresen la combinación de interleuquinas. La segunda estaría apuntando a una terapia más general en donde se utilizaría un vector viral como por ejemplo un adenovirus que sea capaz de llevar las interleuquinas IL-10 e IL-12 directamente al sitio del tumor.

¿Qué expectativas tienen respecto de su aplicación humana futura?
Si bien restan algunos ensayos en animales creo que en un par de años se podrían comenzar los ensayos clínicos. De todas maneras el desarrollo de un nuevo vector que se llevaría a cabo en forma paralela retrasaría un poco este plazo.

Hemos recibido varias cartas de usuarios mencionando la demanda de sus pacientes al conocer estas investigaciones en los medios masivos: ¿Cuál es su opinión al respecto?

Quizás la comunidad en general y los médicos en particular no conocen los pasos que deben realizarse para llevar un medicamento al uso en seres humanos y que actor es responsable en cada etapa.
Nuestro rol como científicos (ninguno de nosotros es médico) es investigar para lograr nuevos medicamentos o estrategias para un potencial tratamiento. Llegados a la etapa que hemos descripto, se abre una segunda etapa donde se estudian los efectos tóxicos y la biodistribución, cosa que en principio no hacemos nosotros sino la empresa u organización con capacidad para realizarlo. Muchas veces se puede llegar a una cuerdo para que estos estudios se hagan en forma compartida. En caso de que estos estudios sean exitosos se debe hacer una presentación ante los organismos de salud nacionales para solicitar la autorización para un ensayo clínico. Luego se debe hacer una difusión de ese llamado a través de los medios masivos de comunicación para finalmente iniciar el ensayo clínico de fase I. Luego hay una fase II para finalmente llegar a la fase III. Todo esto puede demorar entre 6 y 8 años hasta que el medicamento llegue a una farmacia.
La selección de los pacientes para los ensayos clínicos los hace un comité ad hoc de médicos según parámetros muy claros que también se hacen de dominio público.Es decir, que el rol central de los científicos esencialmente termina con el trabajo que hemos publicado. A partir de ahora se abre una etapa de la cual los científicos no somos los actores centrales.
Es decir que vuestros usuarios deben explicarles a los pacientes como son los procedimientos.