Historia natural de la enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson (EP) tiene un curso progresivo en el transcurso de muchas décadas y se caracteriza por bradicinesia, temblor en reposo, rigidez e inestabilidad postural. La bradicinesia se asocia con el inicio del movimiento mientras que el temblor tiende a empeorar con el reposo; inicialmente es unilateral.
La terapia con levodopa prolonga la vida de las personas con EP; sin embargo, con el tiempo los enfermos comienzan a presentar fluctuaciones motoras y períodos de resistencia al tratamiento, cada vez más frecuentes y prolongados. También pueden aparecer discinesias, a veces dolorosas. Casi la mitad de los enfermos experimenta declinación cognitiva en las etapas finales de la enfermedad; la depresión es común. Los eventos psicóticos son frecuentes y pueden agravarse con la terapia con drogas dopaminérgicas. Sin embargo, el fallecimiento habitualmente no obedece a la EP.

Etiología

No existe ninguna prueba diagnóstica confiable para distinguir la EP de otras causas de parkinsonismo, tales como el parkinsonismo vascular, demencia del boxeador, encefalitis letárgica, parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal y atrofia multisistémica. Sin embargo, todas presentan disfunción de los ganglios basales y de sus conexiones con la sustancia blanca.
A principios de la década del ochenta, un grupo de adictos intentó preparar heroína y se administró erróneamente N-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP), fenómeno que se asoció con la aparición de síntomas símil Parkinson. Un metabolito de dicha droga, formado por acción de la monoaminooxidasa (MAO) B, es tóxico para las células dopaminérgicas en la porción compacta de la sustancia nigra. Los síntomas respondieron favorablemente a la levodopa.

Fisiopatología

Histológicamente, la EP consiste en la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la vía nigroestriatal. Aparecen inclusiones eosinofílicas intracitoplasmáticas en los fragmentos de neuronas –cuerpos de Lewy– que son características de la patología. Aún no se sabe si son causa o consecuencia de la enfermedad pero posiblemente sean el resultado de una respuesta defectuosa al daño neuronal oxidativo.

Los ganglios basales, recuerdan los autores, son un grupo de núcleos subcorticales que controlan los movimientos voluntarios. Incluyen el estriado (putamen y caudado), globo pálido, núcleo subtalámico y sustancia nigra. Los ganglios basales no tienen conexiones directas con los tractos descendentes de la médula pero forman circuitos nerviosos de cuatro tipos con la corteza motora: motores; oculomotores; premotores y límbicos. Estos distintos circuitos parecen controlar los movimientos con diverso nivel de complejidad y en diferentes áreas anatómicas. Los principales neurotransmisores son el glutamato y el ácido gamma-aminobutírico (GABA). Los circuitos contienen vías directas (de excitación) e indirectas (de inhibición). La falta de inhibición de poblaciones de neuronas en la corteza motora parece permitir que ocurran ciertos movimientos físicos.

La EP podría representar el fin suprafisiológico del espectro del tono postural, causado por la supresión excesiva de las señales de salida de los ganglios basales, cuya consecuencia es la bradicinesia. El menor número de fibras dopaminérgicas desde la sustancia nigra se asocia con activación de la vía inhibitoria. La alteración del movimiento que ocurre en la enfermedad es muy peculiar ya que hay a la vez pérdida y aumento del movimiento (mayor tono y temblor). No sólo la cantidad sino también la calidad de la señalización neuronal está alterada.

Tratamiento de la enfermedad de Parkinson

Drogas
Levodopa: El pilar del tratamiento farmacológico está representado por levodopa, en combinación con un inhibidor de la dopa-descarboxilasa. La levodopa es convertida a dopamina que se libera fisiológicamente. En las etapas finales de la enfermedad ocurren fluctuaciones motoras, probablemente como consecuencia de la persistente pérdida de neuronas o por la naturaleza pulsátil de los niveles de levodopa en los receptores postsinápticos de dopamina.
Agonistas de dopamina: Se asocian con descenso de las fluctuaciones motoras pero son menos eficaces que la levodopa. La apomorfina puede administrarse en forma de infusión subcutánea, con lo cual se logra una concentración plasmática estable.
Inhibidores de la catecol-o-metiltransferasa. Estos fármacos evitan la degradación de dopamina y, por ende, prolongan su disponibilidad. Son especialmente útiles para prolongar la duración de la eficacia de levodopa pero pueden agravar sus efectos adversos.
Drogas anticolinérgicas: Tienen poca eficacia y elevada toxicidad; proporcionan algo de beneficio en el tratamiento del temblor.
Amantadina: Es una nueva droga para el tratamiento de la EP. Mejoraría los síntomas en parte al antagonizar los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) y en parte al aumentar la liberación de dopamina. Se la utiliza esencialmente para aliviar las discinesias.La amantadina puede brindar algo de alivio sintomático en pacientes con atrofia multisistémica o en parálisis supranuclear progresiva.

Cirugía

La talamotomía es útil para el temblor pero es de poco beneficio en la bradicinesia o rigidez. La palidotomía puede ser útil en pacientes con rigidez, discinesia y temblor. La palidotomía bilateral no está recomendada porque se asocia con un elevado índice de mortalidad.
La estimulación cerebral profunda es un procedimiento que involucra el implante estereotáctico de electrodos en varias estructuras subcorticales, a cuyo nivel origina inhibición. La estimulación nuclear subtalámica produce el mejor resultado en sujetos con EP y puede disminuir la demanda de tratamiento; sin embargo, en un procedimiento más complejo.

Nuevos tratamientos

Neuroprotector: La selegilina, un inhibidor irreversible de la MAO-B; probablemente retrasa la progresión de la pérdida neuronal en la EP porque la enzima es responsable de la producción del metabolito tóxico de MPTP. El fármaco parece demorar la necesidad de tratamiento con levodopa pero se desconoce si se asocia con efecto neuroprotector. Algunas de las nuevas estrategias, con posible acción neuroprotectora, incluyen quelantes del hierro, antioxidantes, antagonistas del glutamato, antagonistas de tirosinquinasa, inhibidores de la óxido nítrico sintetasa y factores tróficos. Sin embargo, a pesar de los resultados promisorios en animales, la experiencia en humanos ha sido desalentadora.
Terapia restauradora: Desde la década del ochenta se considera la terapia con células precursoras en la terapia de la EP idiopática. En varias series de pacientes sometidos a implante de células progenitoras productoras de dopamina en diversas partes del estriado se obtuvieron buenos resultados. Por su parte, un estudio post mortem reveló supervivencia prolongada del injerto. No obstante, esta alternativa aún merece mayor investigación.

James Parkinson

Nació en 1755 en Shoreditch, en las afueras de Londres. Su padre fue el primero de cuatro generaciones de cirujanos y farmacéuticos. Los primeros conocimientos médicos los obtuvo a partir de los 16 años, de su propio padre. En 1781, casi a cargo de la familia porque el padre presentaba un elevado nivel de incapacidad por gota, se casó con Mary Dale. En el transcurso de los 3 años siguientes sufrió el fallecimiento del hermano menor, del padre y de su primer hijo. Aun así su carrera prosperó. En 1784, como consecuencia de su experiencia hospitalaria y de un examen oral, fue aceptado en la Compañía de Cirujanos. En 1787 se transformó en miembro de la Medical Society of London.
La evolución de la carrera de Parkinson no se alteró durante la década de 1790, a pesar de su participación en la vida política. Una vez finalizada esta etapa comenzó a escribir libros. El primero fue sobre medicina. Tuvo gran éxito y le siguieron uno de química y luego un texto de geología.

Si bien continuaba ejerciendo como médico, su verdadera pasión profesional desde el inicio del siglo 19 hasta su muerte fue el estudio de los fósiles. Su propia colección comenzó en 1799; en 1811 había publicado tres volúmenes de “Organic remains of former world”. Sin embargo, sus trabajos médicos no cesaron; en 1815 escribió un ensayo sobre la parálisis con temblor. Las características de los enfermos motivaron la denominación de paralysis agitans, nombre con el que se llamó a la enfermedad de Parkinson hasta fines de 1920. Su trabajo tuvo poco efecto hasta que un médico francés, casi un siglo después, lo descubriera. Si bien la descripción original de James Parkinson era sin duda incompleta, Jean-Martin Charcot estaba convencido de que Parkinson era un pionero en la enfermedad. James Parkinson falleció por un accidente cerebrovascular en 1824.